腎病學(xué)曙光乍現(xiàn)

• 17世紀(jì),，Marcello Malpighi首次發(fā)表了關(guān)于馬爾皮基氏小體及其腎血管相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)。

• William Bowman 19世紀(jì)進(jìn)一步觀(guān)察了馬爾皮基氏小體,，并揭示了腎元的復(fù)雜結(jié)構(gòu),。

• 在這些研究的支持下，Richard Bright在1827年確定了腎病的實(shí)質(zhì),，他也是首個(gè)根據(jù)關(guān)鍵特征和相似的臨床癥狀和體征來(lái)區(qū)分腎臟疾病和心臟病的研究者,，進(jìn)而促進(jìn)了診斷優(yōu)化。

• Pierre Rayer應(yīng)用顯微術(shù)對(duì)尿液沉渣細(xì)胞進(jìn)行了表征,，并通過(guò)尿液中是否存在紅細(xì)胞來(lái)區(qū)分急性腎炎和腎病綜合征,，William Howship Dickinson進(jìn)而首次描述了這種狀況(當(dāng)時(shí)稱(chēng)為“腎小管彌漫性腎炎”)。

• 1886年,，Max Jaffe觀(guān)察到肌酐在堿性苦味酸溶液中呈紅色,，建立了一種可重現(xiàn)的尿素的測(cè)定方法，進(jìn)而應(yīng)用于20世紀(jì)前10年的肌酐水平檢測(cè),。

• 1862年,，Jacob Henle發(fā)現(xiàn)了腎髓質(zhì)的狹窄管狀結(jié)構(gòu)環(huán),，現(xiàn)在被稱(chēng)為髓袢。

• Alfred Newton Richards通過(guò)研究青蛙的腎小球液體和尿液,，證實(shí)了腎小管的重吸收功能,。

• Homer W. Smith進(jìn)一步深化了關(guān)于腎小管生理學(xué)的認(rèn)知。

病理學(xué)

• 1914年,，F(xiàn)ranz Volhard和Theodor Farr出版了關(guān)于腎臟病理學(xué)的書(shū),，通過(guò)顯微鏡表現(xiàn)，將Bright’s disease區(qū)分為腎病,、腎炎或動(dòng)脈粥樣硬化性疾病,。

• Poul Iverson和Claus Brun發(fā)明經(jīng)皮腎活檢術(shù)。

• 同期,，發(fā)明免疫熒光技術(shù)。

• 1957年引入電子顯微鏡,，提供了進(jìn)一步認(rèn)知形態(tài)結(jié)構(gòu)的工具,。

• 通過(guò)這些對(duì)腎臟組織進(jìn)行取樣和檢測(cè)的技術(shù)進(jìn)步，促進(jìn)了對(duì)腎臟疾病的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的理解和探索,。

生理學(xué)

• 1959年,，Oliver Wrong發(fā)明了氯化銨負(fù)荷試驗(yàn)，以明確腎臟尿酸排泄功能的受損情況,，至今仍廣泛應(yīng)用,。

• 1950年代Maurice Burg通過(guò)腎小管灌注分析了兔離體腎小管的細(xì)胞外分子梯度，進(jìn)一步探索了腎臟不同部位的功能,，,。

• 20世紀(jì)70年代，隨著細(xì)胞膜功能認(rèn)知的深入,，發(fā)現(xiàn)了近端小管刷狀緣膜中的Na/H反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),。

• 與此同時(shí)，Juha Kokko和Floyd Rector提出了逆流交換模型以解釋尿濃縮機(jī)制,，而非之前假設(shè)的在髓袢升支細(xì)段中的主動(dòng)運(yùn)輸過(guò)程,。進(jìn)而解釋了重吸收等重要概念，促進(jìn)了對(duì)水鈉平衡等病理生理的認(rèn)知,。

• 1990年代,分子克隆技術(shù)發(fā)展,，促進(jìn)水通道蛋白1和阿米洛利敏感型上皮Na離子通道。

腎小球疾病

• 1722年,，研究者提出嚴(yán)重水腫和腎臟病變之間的相關(guān)性,。腎病綜合征是腎病學(xué)最初關(guān)注的領(lǐng)域，19世紀(jì),，證實(shí)腎病綜合征患者存在蛋白尿或血脂水平升高,。

• 1920年，F(xiàn)ritz Munk首次提出了“脂樣腎病”一詞，“腎病綜合癥”的概念在1948年得到推廣,。

  后續(xù)一系列發(fā)現(xiàn)闡明了腎炎的發(fā)病機(jī)制:

• 20世紀(jì)60年代Jean Berger將IgA腎小球腎炎描述為IgA在毛細(xì)血管間纖維蛋白中的沉積,。90年代進(jìn)一步闡明了IgA沉積的機(jī)制，在IgA腎炎或IgA血管炎患者中,，IgA1與凝集素的結(jié)合親和力增加,，而在IgA腎炎患者中，循環(huán)免疫復(fù)合物包括伴有半乳糖缺失的IgA1鉸鏈區(qū)和抗多糖抗體,。

• 2002年,，Pierre Ronco和同事發(fā)現(xiàn)抗中性肽酶內(nèi)肽酶抗體導(dǎo)致了產(chǎn)前膜性腎病。

• 2009年,，David Salant和同事報(bào)道足突細(xì)胞上表達(dá)的M型磷脂酶A2受體是特發(fā)性膜性腎病的自身抗原,。

• 這些發(fā)現(xiàn)改善了對(duì)疾病的認(rèn)知和監(jiān)測(cè)，以及治療靶點(diǎn)的研發(fā)方向,。

高血壓和腎臟

• 19世紀(jì)70年代,，F(xiàn)rederick Henry Horatio Akbar Mahomed首次提出了腎病和高血壓之間的聯(lián)系。他發(fā)現(xiàn)高血壓與腎病同時(shí)存在,，甚至早于腎病,，這種相關(guān)性可以部分用腎素來(lái)解釋。

• 在19世紀(jì)90年代,，一種在腎皮質(zhì)中提取的物質(zhì)被證明對(duì)血壓有影響,。在1939年，腎素被進(jìn)一步鑒定為負(fù)責(zé)產(chǎn)生血管緊張素II的酶,。

• 1934年,，Harry Goldblatt進(jìn)一步論證腎動(dòng)脈夾閉引起的腎缺血與高血壓有關(guān)。

• 1930年代發(fā)現(xiàn)致密斑可以調(diào)節(jié)腎素分泌, 但其腎素依賴(lài)性地根據(jù)鈉離子濃度調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)率的作用機(jī)制直到1964年才被闡明,。

• 1972年,，研究發(fā)現(xiàn)腎素下游級(jí)聯(lián)和隨后的血管緊張素II釋放可引起腎小球毛細(xì)血管的血管收縮。

遺傳學(xué)和腎臟疾病

• 首次關(guān)于家族性腎病的記錄是William Howship Dickinson在1915年對(duì)家族性蛋白尿的描述,。

• 1927年,，Cecil Alport建立了Alport綜合征的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，這是一種COL4A5基因突變導(dǎo)致的遺傳性腎炎伴耳聾,。

• 最初的發(fā)現(xiàn)集中在單基因疾病上,。如Karl Tryggvason在1998年克隆的NPHS1基因-芬蘭型先天性腎病綜合征的致病基因。以及PKD1基因-多囊腎病的致病基因,。20世紀(jì)90年代克隆了常染色體顯性多囊腎病的致病基因,。

• 測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展，使研究者得以認(rèn)識(shí)到更廣泛的基因變異及其對(duì)腎臟疾病起到的作用,。一個(gè)著名的例子是APOL1,，被證明是導(dǎo)致慢性腎臟疾病重大風(fēng)險(xiǎn)的等位基因,。

• 對(duì)腎臟疾病的遺傳基礎(chǔ)以及遺傳和環(huán)境因素相互作用的了解，使腎臟疾病的研究取得了一些重要突破,，促進(jìn)了國(guó)家和國(guó)際聯(lián)盟的合作,，以更精確、更高效地深入該領(lǐng)域研究,。

免疫學(xué)和腎臟

• 免疫系統(tǒng)是原發(fā)腎臟疾病,、尤其是腎小球疾病病理生理學(xué)中不可或缺的一部分，也是移植腎存活的關(guān)鍵,。

• 20世紀(jì)初,，研究人員首次報(bào)道了腎臟疾病與免疫系統(tǒng)的關(guān)系。免疫相關(guān)腎炎動(dòng)物模型的建立為更好地理解免疫系統(tǒng)奠定了基礎(chǔ),。

• 20世紀(jì)30年代,，Matazo Masugi確定腎小球是腎毒性血清的靶點(diǎn)。腎毒血清腎炎中,，轉(zhuǎn)移的自體抗腎抗體與腎小球基底膜結(jié)合,。

• 20世紀(jì)60年代，免疫熒光顯微鏡的引入,，使腎小球免疫復(fù)合物的鑒定成為可能。

• 免疫耐受的發(fā)現(xiàn)是器官移植領(lǐng)域的一個(gè)重大突破,。

• 1949年Frank Burnet提出了自體和非自體的概念,，假設(shè)在胚胎階段即獲得了區(qū)分自體的能力。

• 后來(lái),，Peter Medawar證明,，將其他種系的細(xì)胞接種到胎鼠體內(nèi)，則可以接受來(lái)自該種系的皮膚移植,。

• 在器官移植中,，需要通過(guò)免疫抑制治療來(lái)抑制機(jī)體對(duì)于“非自體”組織的免疫反應(yīng)。1960年,，在腎和心臟移植中引入首個(gè)免疫抑制劑-硫唑嘌呤,。

• Jean Borel在20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素，它是第一種能夠特異性地,、可逆地抑制淋巴細(xì)胞的化合物,，對(duì)我們預(yù)防器官排斥反應(yīng)產(chǎn)生了重大影響。

• 近年,，利妥昔單抗,，一種針對(duì)B淋巴細(xì)胞CD20抗原的嵌合單克隆抗體，進(jìn)一步革新了免疫治療,。

系統(tǒng)性疾病和腎臟

腎臟替代療法

• 20世紀(jì)中葉建立了三種腎臟替代療法—腎移植、血液透析和腹膜透析,。

• 1952年,，Jean Hamburger開(kāi)展了首例保留了短時(shí)功能性的腎臟移植手術(shù)。移植后22天,，移植腎臟失去功能,。

• 1954年，John Merrill 和Joseph Murray在一對(duì)同卵雙胞胎之間進(jìn)行了首次成功的長(zhǎng)期腎移植手術(shù),，移植腎沒(méi)有發(fā)生任何免疫抑制的情況下維持了8年,。

• 關(guān)于血液透析,，20世紀(jì)初發(fā)展了透析器技術(shù)。

• 20世紀(jì)40年代,， Willem Kolff, Nils Alwall, 及Gordon Murray制造出了安全有效的血透機(jī),。

• 1960年，當(dāng)Belding Scribner發(fā)明了首個(gè)動(dòng)靜脈聚四氟乙烯分流器后,，透析器內(nèi)安全的血液循環(huán)成為可能,，1966年James Cimino和Michael Brescia首次報(bào)道通過(guò)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺進(jìn)行血液透析。

• 相比之下,，持續(xù)腎臟替代治療的發(fā)展年限相對(duì)較短;1981年,，Peter Kramer在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行了首例持續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(guò)。

• 1923年,，第一次在腎衰竭患者中開(kāi)展了腹膜透析(PD),，使用高滲鹽水進(jìn)行灌注和引流。1968年,，Henry Tenckhoff改進(jìn)了可彎曲的PD導(dǎo)管及弧形管路,，至今仍在廣泛應(yīng)用。

• Robert Popovich研發(fā)了可進(jìn)行連續(xù)非臥床PD的技術(shù),，使得患者可獨(dú)立在家中進(jìn)行腹透操作,。

CKD及并發(fā)癥

• 如何對(duì)腎功能進(jìn)行精確評(píng)估，對(duì)CKD的診斷至關(guān)重要,，也一直是研究和爭(zhēng)議的熱點(diǎn),。

• 1976年，Donald Cockcroft和Henry Gault研發(fā)了用于估算肌酐清除率的公式,。

• 1999年,，Andrew Levey和同事研發(fā)了基于血清肌酐清除的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)估算公式,，采用包含多種變量的逐步多元回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,。對(duì)CKD的評(píng)估、分類(lèi)和分層產(chǎn)生了重大影響,，在2002年被KDOQI指南采用,，在世界范圍內(nèi)得以應(yīng)用，可進(jìn)行種族相關(guān)的系數(shù)校正,。

• 近年來(lái),，確定了3種對(duì)CKD患者預(yù)后有重大影響的重要并發(fā)癥: 貧血、CKD-礦質(zhì)骨代謝異常(CKD-MBD)和心腎綜合征,。

• 貧血是CKD患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,。1977年，從再生障礙性貧血患者的尿液中純化了促紅細(xì)胞生成素,。1985年,，EPO基因被成功克隆,，人工生產(chǎn)重組紅細(xì)胞生成素成為治療貧血的重大突破。

• 1855年,，Rudolf Virchow首次對(duì)腎性骨病進(jìn)行了描述,，1943年，首次使用了“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”的表述,。早期的關(guān)注重點(diǎn)在維生素D活化不足,、以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)骨骼健康的影響; 后續(xù)關(guān)注到包括血管鈣化在內(nèi)的骨外表現(xiàn)也是該疾病的重要組成部分，2006年引入了“CKD-MBD”的專(zhuān)業(yè)表述,。CKD-MBD的最新進(jìn)展包括西那卡塞等擬鈣劑的應(yīng)用,、以及FGF-23的關(guān)鍵作用。

• 1836年,，Richard Bright首次描述了腎臟和心臟之間的密切關(guān)系,，2004年，正式確定了“心腎綜合征”的定義,。

腎臟疾病治療

• 1950年,，首次發(fā)表了使用類(lèi)固醇治療兒童腎病綜合征的記錄，在少數(shù)兒童腎病綜合征患者中,，通過(guò)肌肉注射促腎上腺皮質(zhì)激素或可的松,，實(shí)現(xiàn)了癥狀緩解。之后,，考慮到促腎上腺皮質(zhì)激素可能被抗利尿激素污染,，首選可的松。此后,，口服潑尼松龍一直被作為一線(xiàn)療法,。

• 關(guān)于慢性腎臟病, Brenner在20世紀(jì)80年代提出的高濾過(guò)理論徹底改變了對(duì)腎臟疾病進(jìn)展機(jī)制的認(rèn)知，改善高濾過(guò)成為公認(rèn)的重要治療原則,。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)阻滯劑和SGLT2抑制劑是減輕腎小球高濾過(guò)的兩大類(lèi)主要藥物,。

• 1993年，一項(xiàng)關(guān)于卡托普利在胰島素依賴(lài)性糖尿病腎病患者中的隨機(jī)臨床研究,，首次證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)對(duì)CKD的功效,。

• 2001年發(fā)表的三項(xiàng)使用血管緊張素受體抑制劑的大型臨床試驗(yàn)：IDNT (厄貝沙坦糖尿病腎病試驗(yàn)),IRMA-2 (厄貝沙坦2型糖尿病微量蛋白尿試驗(yàn)),和RENAAL(氯沙坦非胰島素依賴(lài)型糖尿病臨床終點(diǎn)改善),證實(shí)了RAS阻滯劑獨(dú)立于降血壓之外的腎臟保護(hù)作用。

• 近期,，3個(gè)關(guān)注心血管事件的大型臨床試驗(yàn)(EMPA-REG,、CANVAS和DECLAIRETIMI58)證實(shí)了SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用。CREDENCE研究是首個(gè)以腎臟復(fù)合事件為主要結(jié)果的臨床試驗(yàn),，其結(jié)果在2019年墨爾本世界腎臟病學(xué)大會(huì)上公布,，顯示了顯著抑制高風(fēng)險(xiǎn)人群DKD進(jìn)展的功效。在未來(lái),，SLGT2抑制劑或?qū)⒊蔀镃KD的標(biāo)準(zhǔn)療法,。

• Peter Ratcliffe等三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了由HIF和HIF-PH組成的氧感機(jī)制,，進(jìn)而促進(jìn)了HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF- phi)的突破性發(fā)現(xiàn)，HIF-PHi最近被批準(zhǔn)用于臨床治療CKD貧血,，其對(duì)于改善缺氧的其他功效有待進(jìn)一步驗(yàn)證,。

• 腎臟學(xué)在基礎(chǔ)研究方面也取得了顯著進(jìn)展。CKD患者的全基因組測(cè)序顯示,，相當(dāng)一部分患者的基因組突變促進(jìn)了CKD的進(jìn)展,。通過(guò)對(duì)單細(xì)胞RNA測(cè)序的深入研究，發(fā)現(xiàn)腎臟中存在20種不同的細(xì)胞類(lèi)型,。在腎臟再生領(lǐng)域,，由iPS細(xì)胞生產(chǎn)腎臟類(lèi)器官已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。

• 全球腎臟病工作者貢獻(xiàn)的這些重大突破,，使我們對(duì)腎臟疾病的理解越來(lái)越精確和深入,。未來(lái)，站在巨人的肩膀上,，基礎(chǔ)研究和和臨床腎臟病領(lǐng)域的研究者將通過(guò)全球范圍內(nèi)的融合合作,，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)更多的腎臟領(lǐng)域之光，通過(guò)對(duì)疾病機(jī)制和治療靶點(diǎn)和方案的深入探索,，更有效地改善腎臟病患者的生存預(yù)后,。

參考文獻(xiàn)