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背景 近十年來(lái)，科技在大規(guī)模分子數(shù)據(jù)生成和計(jì)算機(jī)分析領(lǐng)域得到了巨大的發(fā)展,，隨之迎來(lái)了“大數(shù)據(jù)”時(shí)代,。而“大數(shù)據(jù)”又為“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”推波助瀾，已經(jīng)幫助提高多種疾病的診斷率,、改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法和治療方案,。由于種種原因，腎臟病學(xué)在大數(shù)據(jù)分析方面落后于其他領(lǐng)域,。本期讓我們跟隨Kidney International雜志發(fā)表的《Big science and big data in nephrology》,，了解涉及大數(shù)據(jù)生成，計(jì)算分析的前沿技術(shù)和倡議大科學(xué)的項(xiàng)目在腎臟病學(xué)的應(yīng)用,。（圖.1）  圖1數(shù)據(jù)生成和分析技術(shù)在腎臟病學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用概覽 大數(shù)據(jù)生成的前沿技術(shù) 我們將介紹涉及組學(xué)數(shù)據(jù)的基因組學(xué),，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在腎臟病學(xué)的應(yīng)用,。(圖2) 基因組學(xué) 多個(gè)基因組學(xué)技術(shù)（如WES-全外顯子組測(cè)序,，WGS-全基因組測(cè)序）可以測(cè)量基因組和其變化,。它們?cè)谀I臟病學(xué)的最先應(yīng)用包括假設(shè)驅(qū)動(dòng)的候選基因研究，如血管緊張素原（在結(jié)果不可復(fù)制的情況下）,?；驕y(cè)序的發(fā)展和生物庫(kù)中大量可用樣本使得正在許多患者中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究成為可能，從而對(duì)引發(fā)多種腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制提供了重要見(jiàn)解,。目前由于我們解釋遺傳變異的能力有限不足以解讀全基因組測(cè)序提供的信息,，這也許可以解釋基因組測(cè)序在臨床醫(yī)學(xué)尤其是腎臟學(xué)中還沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用的原因。此外,，基因的變化,，尤其是那些在非編碼區(qū)的基因變化，很難從功能上加以描述,。因此,，基因組測(cè)序通常只能在功能和疾病上提供有限的見(jiàn)解。 轉(zhuǎn)錄組學(xué) 許多在腎臟病學(xué)中使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)的研究提高了我們對(duì)疾病發(fā)生,、發(fā)展和潛在的生物標(biāo)志物及治療方法的認(rèn)識(shí),。其中一項(xiàng)標(biāo)志性研究是Tuttle et al. 和 Woroniecka et al.分析了95例顯微解剖人腎的微陣列樣品,，觀察到腎小管部分的關(guān)鍵酶和脂肪酸氧化調(diào)節(jié)因子的低表達(dá)特性,，并證明其在基因上或藥理學(xué)上保護(hù)小鼠免受間質(zhì)性腎纖維化。盡管臨床證據(jù)尚缺乏,，這項(xiàng)研究表明糾正脂肪酸氧化可能是預(yù)防腎纖維化和慢性腎臟病的一種策略,。 蛋白質(zhì)組學(xué) 蛋白質(zhì)組學(xué)在腎臟學(xué)中的應(yīng)用包括對(duì)活檢進(jìn)行分析，用于更好地描述和重新分類(lèi)淀粉樣變和纖維狀腎小球疾病,，并獲得新的生物標(biāo)記物,。蛋白組學(xué)方法也被用于機(jī)理研究。例如,，來(lái)自糖尿病腎病患者腎活檢的蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了丙酮酸激酶M2的變化,，其將可能促進(jìn)對(duì)糖尿病潛在保護(hù)信號(hào)形成機(jī)制的理解。深層蛋白質(zhì)組學(xué)的首次應(yīng)用包括研究人類(lèi)和小鼠足細(xì)胞的詳細(xì)特征進(jìn)而發(fā)現(xiàn)FARP1是一種以前未被識(shí)別的足細(xì)胞特異性蛋白,，且它在蛋白尿性腎病中具有的潛在作用,。  圖2最常見(jiàn)的組學(xué)技術(shù)和其分子過(guò)程的信息。scRNA,-單細(xì)胞RNA,；SNP-單核苷酸多態(tài)性,；Transc-轉(zhuǎn)錄；WES-全外顯子組測(cè)序,；WGS-全基因組測(cè)序,。 計(jì)算分析技術(shù)在腎臟病學(xué)的應(yīng)用 （統(tǒng)計(jì)和機(jī)器學(xué)習(xí)） 由于深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)近年來(lái)取得了令人振奮的進(jìn)步,。 深度學(xué)習(xí)技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)方面,，包括從圖像處理到基因組數(shù)據(jù)分析,。 例如，使用12萬(wàn)張(皮膚病)圖像訓(xùn)練機(jī)器進(jìn)行學(xué)習(xí)后,，計(jì)算機(jī)可以區(qū)分良性痣和惡性黑色素瘤,，其準(zhǔn)確度可以達(dá)到一位經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚科醫(yī)生水平。類(lèi)似地,，機(jī)器學(xué)習(xí)可能比病理學(xué)家通過(guò)腎組織活檢圖像進(jìn)行纖維化評(píng)分的方式效果更好,。深度學(xué)習(xí)也被應(yīng)用到電子病例中解決諸如電子病例信息的提取、疾病結(jié)果的預(yù)測(cè)和疾病識(shí)別,。在腎臟病學(xué)中,，影像學(xué)和電子病例的分析可能從機(jī)器學(xué)習(xí)的應(yīng)用中受益最大。一旦有足夠高質(zhì)量的數(shù)據(jù)生成,，組學(xué)數(shù)據(jù)分析也可能受益,。許多深度學(xué)習(xí)方法已經(jīng)出現(xiàn)或正處于積極發(fā)展中。它們大多是基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),，由相互連接的節(jié)點(diǎn)（神經(jīng)元）組成,，分層排列，其中一個(gè)突出的技術(shù)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),，它由多層神經(jīng)元組成,，這些神經(jīng)元共享參數(shù)，只與前一層的少數(shù)神經(jīng)元相連,。遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被設(shè)計(jì)用來(lái)對(duì)時(shí)序數(shù)據(jù)（如時(shí)間序列）進(jìn)行建模,。雖然深度學(xué)習(xí)是一項(xiàng)非常強(qiáng)大的技術(shù)，但沒(méi)有一種方法是普遍適用的,，特別是在數(shù)據(jù)稀少的情況下,，傳統(tǒng)方法比機(jī)器學(xué)習(xí)更有優(yōu)勢(shì)。 “腎臟病Big Science”項(xiàng)目 “Big Science”是指通過(guò)大型協(xié)會(huì)的共同合作努力獲取大數(shù)據(jù)進(jìn)而合作研究實(shí)現(xiàn)共同目標(biāo),。 在腎病學(xué)領(lǐng)域,，幾個(gè)大型協(xié)會(huì)已經(jīng)聯(lián)合發(fā)起收集人類(lèi)腎臟組織活檢生物數(shù)據(jù)庫(kù)的項(xiàng)目進(jìn)行合作研究。一系列旨在全面描述不同CKD亞型腎臟活檢的計(jì)劃已經(jīng)啟動(dòng),，包括NEPTUNE（腎病綜合征研究網(wǎng)）,、ERCB（歐洲腎臟病cDNA數(shù)據(jù)庫(kù)）、EURenOmics,、C-PROBE（臨床表型和資源生物數(shù)據(jù)庫(kù)）,、PKU-IgAN，以及最近的TRIDENT（用于糖尿病腎?。?、CureGN（用于腎小球疾病）和NIDDK（國(guó)家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所）腎臟精密醫(yī)學(xué)項(xiàng)目（KPMP）,。 這些大型的生物庫(kù)用于獲得新見(jiàn)解,。例如，通過(guò)對(duì)人和小鼠腎小球轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行分析顯示在糖尿病腎病中Jak-STAT通路的激活,，研究者從而進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn),，目的是檢驗(yàn)Jak1/Jak2抑制劑baricitinib在患有Ⅱ型糖尿病伴糖尿病腎病的患者中的作用，得到了令人滿(mǎn)意的初步結(jié)果,。 在另一項(xiàng)研究中,，通過(guò)利用上述ERCB、C-PROBE,、NEPTUNE和PKU-IgAN等協(xié)會(huì)的活檢數(shù)據(jù)庫(kù)資源,，對(duì)轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究人員確定了尿表皮生長(zhǎng)因子是慢性腎病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,。 KPMP計(jì)劃開(kāi)始嘗試使用腎臟活檢的尖端技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)分子特征,。這項(xiàng)計(jì)劃類(lèi)似于10年前開(kāi)始的腫瘤TCGA協(xié)會(huì)。計(jì)劃完成后,，KPMP將成為發(fā)展精準(zhǔn)腎臟病學(xué)的主要資源（圖4）,。  圖4關(guān)于科學(xué)技術(shù)和其被納入腎臟和腫瘤學(xué)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究中的時(shí)間線。 GWA,，全基因組關(guān)聯(lián)研究,；KPMP，腎臟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目,；Nat-Gen,，自然遺傳學(xué),；scRNA,，單細(xì)胞RNA；TCGA,，癌癥基因組圖譜,。 結(jié)論 在本次綜述中，我們了解到有關(guān)大數(shù)據(jù)生成和挖掘分析技術(shù)將如何改變腎臟病的診斷過(guò)程,，預(yù)后評(píng)估和治療方案,以及“Big Science”項(xiàng)目對(duì)腎臟病學(xué)的深遠(yuǎn)影響,。 除此之外,醫(yī)學(xué)成像技術(shù)也在快速發(fā)展，包括評(píng)估腎血管系統(tǒng)的高分辨率超聲造影技術(shù),，以及高性能計(jì)算機(jī)斷層掃描和高分辨率磁共振成像技術(shù),。雖然它們不能取代活檢，但是會(huì)帶給醫(yī)生在疾病發(fā)展過(guò)程中腎臟變化的新發(fā)現(xiàn),。 通過(guò)可穿戴設(shè)備對(duì)患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)而獲得的大數(shù)據(jù),，其涉及的技術(shù)在腎病測(cè)量如監(jiān)測(cè)糖尿病和心血管相關(guān)的身體活動(dòng)及參數(shù)方面極具潛力。一些CKD相關(guān)的參數(shù)可能很快能為臨床所用，這些參數(shù)可能能檢測(cè)患者的患病風(fēng)險(xiǎn),，也可能被用于指導(dǎo)治療,，預(yù)后和臨床試驗(yàn).上述技術(shù)在發(fā)展應(yīng)用過(guò)程中仍面臨很多挑戰(zhàn)。 就大數(shù)據(jù)的應(yīng)用來(lái)說(shuō),，腎臟病領(lǐng)域在研究方面,，尤其是在診斷和治療決策制定方面，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于許多其他領(lǐng)域,。但這種滯后也為研究人員提供了在腎臟病學(xué)領(lǐng)域大有作為的機(jī)會(huì),。（圖4） 參考文獻(xiàn)： Saez-Rodriguez J , Rinschen M M , Floege, Jürgen, et al. Big science and big data in nephrology[J]. Kidney International, 2019.  |
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