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▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD，俗稱“脂肪肝”）影響了全球約30%成人的健康,，導(dǎo)致相當多的肝臟相關(guān)和肝外疾病,，以及相關(guān)死亡。NAFLD包括一系列疾病過程：從非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL）,，可發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,，逐漸引起肝纖維化，最終可能發(fā)展為肝硬化,、肝功能衰竭甚至肝癌,。另一方面，越來越多證據(jù)表明NAFLD具有全身性影響,，與2型糖尿病,、心血管疾病,、慢性腎病和某些類型的肝外惡性腫瘤有關(guān)，2020年一個國際專家組也提議將NAFLD疾病名變更為代謝相關(guān)脂肪肝?。∕AFLD）,。近期，《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝病學(xué)》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）發(fā)表綜述,，詳細闡述了NAFLD是一種多系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)證據(jù),，背后的病理生理學(xué)機制，以及肝外并發(fā)癥的診斷和管理,，以促進,、改善醫(yī)患雙方對NAFLD的疾病管理意識。
截圖來源：The Lancet Gastroenterology &Hepatology NAFLD與多種肝外并發(fā)癥密切相關(guān) NAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病,，其次是肝外癌癥（如結(jié)直腸癌）和肝臟相關(guān)并發(fā)癥,。包含16項觀察性研究、納入約3.4萬人（其中36%患有NAFLD）,、平均隨訪近7年的一項薈萃分析表明,，相較于非NAFLD人群，NAFLD患者心血管疾?。òㄖ滤篮头侵滤佬裕╋L險升高64%,，而且NAFLD病情越嚴重，心血管事件發(fā)生率越高,。還有一些隊列研究發(fā)現(xiàn)NAFLD與冠狀動脈或頸動脈粥樣硬化進展風險有關(guān),，而NAFLD的改善或消退與頸動脈粥樣硬化風險降低有關(guān)。一項覆蓋近61.5萬個體（其中40%患有NAFLD）的薈萃分析表明,，NAFLD與房顫風險升高19%相關(guān),，這種影響?yīng)毩⒂谄渌难芗膊∥ｋU因素。還有研究表明靜息心電圖檢查中,，嚴重NAFLD與QTc間期延長風險升高獨立相關(guān),，而QTc間期延長會增加室性快速性心律失常和心源性猝死的風險。包含33項研究,、覆蓋超過50萬個體（其中30.8%患有NAFLD）,、平均隨訪近5年的一項薈萃分析表明，NAFLD患者得2型糖尿病的風險是非NAFLD人群的2.19倍,；在肝纖維化嚴重程度增加的NAFLD患者中,，這種風險更高，達到3.42倍,。但也有研究觀察到,，隨著NAFLD的改善或消退，2型糖尿病發(fā)病風險會逐漸降低,，這種獲益與體重變化無關(guān),。覆蓋不同國家超過120萬人的大型薈萃分析表明,，在中位時間為9.7年的隨訪期間，NAFLD患者的慢性腎病（≥3期,，定義為eGFR<60mL/min/1.73m2）風險是非NAFLD人群的1.43倍，在晚期纖維化NAFLD患者中,，這種長期風險更是高達2.90倍,。不過，NAFLD的改善是否會降低慢性腎病的進展風險,，仍需要進一步研究來更好闡明,。對約9.1萬接受結(jié)腸鏡篩查的無癥狀成人（主要是亞裔）的數(shù)據(jù)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者結(jié)直腸腺瘤患病風險增加28%-61%,，結(jié)直腸癌患病風險增加56%-204%,，結(jié)直腸腺瘤或結(jié)直腸癌新發(fā)風險分別增加42%和208%。這種風險升高,，與NAFLD患者的年齡,、性別、吸煙狀況,、體重指數(shù)和2型糖尿病或代謝綜合征無關(guān),。在一項中位隨訪時間為8年的美國人群研究中，4722名NAFLD患者和14441名對照健康個體（年齡,、性別相匹配）數(shù)據(jù)表明,，NAFLD與癌癥風險翻倍相關(guān)，這種癌癥風險主要影響肝臟,、消化道和子宮,。值得注意的是，與肥胖相比,，NAFLD與癌癥風險增加的相關(guān)性更強,，這提示NAFLD可能是肥胖與癌癥關(guān)聯(lián)的中介因素。在另一項針對約54000名中國男性研究中,，NAFLD與患所有癌癥,、特別是甲狀腺癌和肺癌的風險略有增加有關(guān)。還有研究提示,，NAFLD會增加吸煙者患結(jié)直腸癌和肺癌的風險,，以及非2型糖尿病男性患腎癌的風險。在一項中位隨訪時間為14年的隊列研究中,，10568名經(jīng)活檢證實的NAFLD患者和49925名匹配健康個體的數(shù)據(jù)顯示,，NAFLD的所有組織學(xué)階段都與總體死亡率顯著增加相關(guān)，并且這種風險隨著NAFLD組織學(xué)惡化而逐漸增加：單純脂肪變性：總死亡率是對照組1.71倍,， 非纖維化NASH（非酒精性脂肪性肝炎）：總死亡率是對照組2.14倍,， 纖維化,，尚未肝硬化：總死亡率是對照組2.44倍， 肝硬化：總死亡率是對照組3.79倍,。
超額死亡率主要來自肝外癌,，其次是肝硬化、心血管疾病和肝細胞癌,。代謝綜合征在NAFLD患者中更為常見（發(fā)生在50%以上的患者中）,，因此，這可能增加合并疾病的風險,，如2型糖尿病,、心血管疾病和慢性腎病，這些疾病都有相似的心臟代謝風險因素,。對于NAFLD患者而言,，肝臟本身的健康狀況是2型糖尿病和心血管疾病（以及潛在的慢性腎?。┑莫毩⑽ｋU因素,；而在代謝綜合征中，肝臟也起著關(guān)鍵作用,，包括對致動脈粥樣硬化的血脂異常,、血壓升高、血糖異常,、2型糖尿病和向心性肥胖等的影響,。綜述指出，NAFLD的病理生理學(xué)非常復(fù)雜,，涉及代謝紊亂,、脂毒性、胰島素抵抗,、慢性炎癥,、纖維化、腸道功能和腸道微生物組等多個方面,。NAFLD和相關(guān)并發(fā)癥經(jīng)常伴有低度代謝炎癥,，低度代謝炎癥也是肥胖相關(guān)疾病、2型糖尿病和NAFLD的特點,，而炎癥介質(zhì)則可能導(dǎo)致NAFLD的肝臟異常和肝外并發(fā)癥,。
▲NAFLD對心血管疾病、2型糖尿病和肝外疾病的相關(guān)影響（圖片來源：參考資料[1],；翻譯：醫(yī)學(xué)新視點）此外,，在過去的4-5年中，一些研究進展也加深了我們對于NAFLD遺傳學(xué)的理解,，許多全基因組關(guān)聯(lián)研究表明NAFLD與PNPLA3,、TM6SF2等基因存在聯(lián)系,。在NAFLD患者中，如果代謝綜合征和傳統(tǒng)心血管疾病危險因素并存,，那么臨床醫(yī)生就需要注意這些患者可能患有2型糖尿病,、心血管疾病或慢性腎病。傳統(tǒng)心血管疾病危險因素包括年齡>65歲,、吸煙,、高血壓或心房顫動、LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）升高等,。綜述指出,，通過檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）,，很容易篩查2型糖尿病,。美國糖尿病學(xué)會（ADA）建議，所有≥45歲人群接受HbA1c檢查,，如有超重/肥胖且有任意一種2型糖尿病危險因素,，則不論任何年齡都應(yīng)接受HbA1c檢查；HbA1c檢查應(yīng)至少每隔3年進行一次,。HbA1c也已被納入中國2型糖尿病的診斷標準,，以HbA1c≥6.5%作為切點，輔助糖尿病的診斷,。
對于那些患有肝硬化和門靜脈高壓癥的NAFLD患者，需要通過超聲檢查定期監(jiān)測肝細胞癌,。對于大多數(shù)肝臟疾病不嚴重的NAFLD患者,，盡管不完全排除發(fā)展為肝細胞癌的風險，但目前不建議對這一群體進行定期監(jiān)測,。同樣,，不建議對NAFLD患者的肝外癌癥進行篩查。
在治療方面,，對于心血管疾病風險增加的NAFLD患者,，提倡他汀類藥物治療以降低風險，如有高血壓則同時需降壓治療,。如確診心血管疾病,，需考慮使用低劑量阿司匹林和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物,，并轉(zhuǎn)診至心臟病專家。對于合并2型糖尿病和慢性腎病的NAFLD患者,，建議考慮二甲雙胍和GLP-1類似物,，或吡格列酮（如果沒有既往禁忌癥）和SGLT2抑制劑。盡管是一線治療,，缺乏令人信服的證據(jù)表明二甲雙胍對NAFLD患者的肝臟疾病有益,。有證據(jù)顯示吡格列酮有助于NASH病理學(xué)消失（resolution）、改善NASH患者的纖維化評分,，也被多個指南推薦用于NASH患者,。生活方式干預(yù)也非常重要。增加身體活動和減輕體重,，可有效改善NAFLD患者的早期肝病,，并改善血糖控制、心血管疾病和慢性腎病危險因素,。組織學(xué)肝臟改善取決于減輕體重的程度,，而非干預(yù)措施。體重減輕10%或更多可誘導(dǎo) NASH病理學(xué)消失（resolution）并改善肝纖維化至少一個組織學(xué)階段,；如果難以實現(xiàn)10%的目標,，體重減輕5%-10%也可以改善肝脂肪變性和NASH。值得注意的是,，非肥胖的NAFLD患者也可以通過減輕 3%-10% 的體重來改善肝臟疾病,。此外，NAFLD患者還應(yīng)避免飲酒,、肝毒性藥物,、吸煙以及攝入高蔗糖或含果糖的飲料和食物。總之,，NAFLD的存在和嚴重程度與發(fā)生多種肝外并發(fā)癥風險存在密切關(guān)聯(lián),。綜述研究團隊建議，所有患有NAFLD患者,，都應(yīng)接受與同性別,、相似年齡人群相似的心血管疾病、2 型糖尿病,、慢性腎病和肝外癌篩查計劃,。同時，研究團隊呼吁醫(yī)療界為NAFLD患者提供多學(xué)科醫(yī)療團隊支持,，這有助于實現(xiàn)NAFLD患者的肝臟疾病和肝外并發(fā)癥的早期診斷和更好的臨床管理,。
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