（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以1-異丙氧基-3-苯基-1H-異色烯（1a）和(E)-4-(4-甲氧基苯基)-丁-2-烯（2a）模板底物,，通過對(duì)催化劑、添加劑以及溶劑等條件進(jìn)行篩選,，確定最優(yōu)條件為（Table 1）：以20 mol%二烯胺V為催化劑,、20 mol% HCl（4 M in dioxane）為Br?nsted酸，30 mol% LiBF₄和2.4 equiv H₂O為添加劑,，DME為溶劑,，在?20 °C條件下反應(yīng)24 h，反應(yīng)能以92%的收率和94%的ee值得到手性四氫萘酚3a,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在最優(yōu)反應(yīng)條件下,，作者考察了α,β-不飽和醛的底物范圍（Table 2）。各種γ-芳環(huán),、烷基以及苯并[b]噻吩取代的α,β-不飽和醛均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件,，并以優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性以及良好至優(yōu)秀的非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物。其中,，3j的絕對(duì)構(gòu)型為通過X射線晶體分析確定,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對(duì)異色烯的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 3）,。各種3-芳基,、2-萘基、呋喃和噻吩等雜芳基,、各種鏈狀或環(huán)烷基取代的異色烯以及含TMS取代基的異色烯均能較好地適應(yīng)反應(yīng)條件,，并以良好至優(yōu)秀的收率、優(yōu)秀的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性得到相應(yīng)產(chǎn)物,。若異色烯的3號(hào)位無取代基,，則反應(yīng)產(chǎn)物為半縮醛4h。此外,，以苯并噻吩并吡喃離子為底物時(shí),，反應(yīng)只能生成產(chǎn)物4o,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明產(chǎn)物中氧的來源,，作者進(jìn)行了O¹⁸標(biāo)記實(shí)驗(yàn)（Scheme 1）,。標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，將添加劑中的H₂O改成10 equiv H₂¹⁸O（Scheme 1a）,。¹³C NMR顯示3a中的羰基氧來源于H₂O中的氧,。若以¹⁸O標(biāo)記的1a為底物，則產(chǎn)物3a中的羥基被¹⁸O標(biāo)記,。這個(gè)結(jié)果說明產(chǎn)物中的羥基氧來源于底物1a,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算和反應(yīng)結(jié)果，作者推測(cè)出可能的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 2）,。首先,，2b與催化劑V結(jié)合形成二烯胺中間體A。然后,，由1a生成的異苯并吡喃離子中間體B與A結(jié)合,，經(jīng)歷TS-CC過渡態(tài)轉(zhuǎn)化為中間體C。C經(jīng)歷TS-ring過渡態(tài)發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成中間體D,。D再與H₂O結(jié)合生成中間體E,。最后，E經(jīng)歷一系列質(zhì)子轉(zhuǎn)移,、C-O鍵斷裂以及水解轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物3b,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明該反應(yīng)的應(yīng)用潛力，作者進(jìn)行了一系列克級(jí)反應(yīng)和衍生反應(yīng)（Figure 4）,。將反應(yīng)規(guī)模擴(kuò)大至1 mmol,，反應(yīng)仍能以82%的收率和96%的ee值得到產(chǎn)物3a。以BF₃·Et₂O為催化劑,，3a中的醛基可與1,3-丙二醇反應(yīng),，同時(shí)3a中的羥基脫除生成產(chǎn)物5（Figure 4a）。3a發(fā)生連續(xù)還原胺化反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為化合物6（Figure 4b）,。此外,，在TFA和三乙基硅烷或烯丙基三甲基硅烷等親核試劑存在下，3a可轉(zhuǎn)化為化合物7或8（Figure 4c & 4d）,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

此外,，通過監(jiān)測(cè)細(xì)胞的形態(tài)變化，作者發(fā)現(xiàn)四氫萘酚類化合物在U-2OS癌細(xì)胞中具有一定的生物活性（Figure 6）,。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

小結(jié)：丹麥奧胡斯大學(xué)Karl Anker J?rgensen課題組成功報(bào)道了二烯胺催化異苯并吡喃前體,、α,β-不飽和醛和水發(fā)生不對(duì)稱環(huán)加成/親核加成/開環(huán)串聯(lián)反應(yīng)，并以優(yōu)秀的收率,、對(duì)映選擇性以及非對(duì)應(yīng)選擇性得到一系列具有四個(gè)相鄰手性中心的手性四氫萘酚,。O¹⁸標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算為該反應(yīng)的反應(yīng)過程和立體選擇性起源提供了依據(jù)。此外,，通過監(jiān)測(cè)細(xì)胞的形態(tài)變化,，作者發(fā)現(xiàn)四氫萘酚類化合物在U-2OS癌細(xì)胞中具有一定的生物活性,。