孫曉瑩 教授

北京市朝陽(yáng)區(qū)桓興腫瘤醫(yī)院

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院桓興病區(qū) 乳腺內(nèi)科負(fù)責(zé)人

熟悉乳腺癌的化療、內(nèi)分泌治療,、靶向治療等常規(guī)治療,，對(duì)乳腺癌的精準(zhǔn)治療、個(gè)體化治療及全程管理有較深刻的理解,，關(guān)注難治性乳腺癌的綜合治療,、乳腺癌相關(guān)腫瘤心臟病學(xué)、骨健康,、生育保護(hù)等,。

女性患者，72歲,，以“右乳癌,、多發(fā)轉(zhuǎn)移2年，多程治療后”為主訴入院,?；颊?018年3月出現(xiàn)右乳腫物就診，乳腺腫物,，無(wú)疼痛,，無(wú)乳頭溢液，無(wú)局部皮膚改變,。既往健康狀況一般,，體力較差，乏力,，飲食睡眠正常,，大小便正常,。既往高血壓病病史20余年，現(xiàn)口服硝苯地平緩釋片10mg QD,，血壓控制在正常范圍,。無(wú)糖尿病、冠心病病史,，無(wú)肝炎,、結(jié)核等傳染病病史。無(wú)腫瘤家族史,。

右乳內(nèi)上象限可觸及腫物,，直徑約5 cm x 6 cm，質(zhì)韌,，活動(dòng)度差,。對(duì)側(cè)乳房未觸及結(jié)節(jié)。雙側(cè)腋窩未觸及腫大淋巴結(jié),。

乳腺超聲：右乳1-2點(diǎn)乳暈處探及低回聲,，大小約3.5 cm x 1.6 cm。肝臟超聲：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤,，最大位于肝右后葉,，約5.0 cm x 3.8 cm。胸腹部CT：右乳內(nèi)上象限結(jié)節(jié),，大小約2.0 cm x 1.8 cm,，分葉狀，邊緣多發(fā)毛刺,，考慮惡性,。雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，大者約0.5 cm x 0.5 cm,，考慮轉(zhuǎn)移。肝臟內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié),，大者約4.5 cm x 3.9 cm,，考慮轉(zhuǎn)移。PET-CT檢查：右乳惡性結(jié)節(jié),，約1.9 cm x 1.7 cm,，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，大者約0.6 cm x 0.5 cm,，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié),，大者約5.0  cm x 4.6 cm。

圖1. 基線胸腹部CT示右乳內(nèi)上象限結(jié)節(jié),，肝臟內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)

右乳腫物核心針穿刺病理：乳腺浸潤(rùn)性癌,，伴神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá),；免疫組化：ER（ ，95%強(qiáng)陽(yáng)）,，PR（-）,，HER2（-），Ki-67（密集區(qū)10%）,，AR（ ,，40%弱陽(yáng)）。肝臟腫物核心針穿刺病理：肝組織中見惡性腫瘤,，結(jié)合免疫組化,，符合乳腺來(lái)源，伴神經(jīng)內(nèi)分泌化,，免疫組化：ER（ ,，95%強(qiáng)陽(yáng)），PR（-）,，HER2（2 ,，F(xiàn)ish檢測(cè)基因無(wú)擴(kuò)增），Ki-67（ ,，15%）,，AR（ ，40%弱陽(yáng)）,?；驒z測(cè)結(jié)果：無(wú)。

血常規(guī)：白細(xì)胞4.12x10⁹/L,、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.17x10⁹/L,、血紅蛋白137g/L、血小板238 x10⁹/L,。生化：ALT 14U/L,，AST 19U/L，TBIL 13.83 umol/L,，Crea 50 umol/L,，Urea 7.8 umol/L。心肺功能：正常,。腫瘤指標(biāo)：CEA,、CA125、CA153 正常范圍,。 

乳腺浸潤(rùn)性癌cT2N0M1,，Ⅳ期，多發(fā)肺轉(zhuǎn)移、多發(fā)肝轉(zhuǎn)移,；分子分型：Luminal B型,。

患者于2018年6月至2019年2月期間接受一線內(nèi)分泌治療，方案為氟維司群500 mg im 每月1次（首次給藥后兩周時(shí)再給與500 mg im）,；使用時(shí)間：共9個(gè)月,；治療期間無(wú)明顯毒副作用。療效評(píng)價(jià)：最佳療效SD（縮小17%,，但乳腺病灶略增大）,；CT檢查：乳腺病灶2.0 cm x 1.5 cm → 2.0 cm x 2.1 cm；肺轉(zhuǎn)移灶0.5 cm x 0.4 cm → 0.5 cm x 0.4 cm,；肝轉(zhuǎn)移灶3.3 cm x 3.1 cm → 2.3 x 2.1 cm,。

一線治療過(guò)程中，鑒于患者乳腺病灶略增大,，于2019年2月至2019年7月期間,，在氟維司群基礎(chǔ)上，加用阿那曲唑治療,，方案為氟維司群500 mg im 每月1次 阿那曲唑1 mg QD po,，共用藥6個(gè)月；治療期間無(wú)明顯毒副作用,。最佳療效SD（縮小12%）,，11個(gè)月后PD（增大43%），PFS11個(gè)月,；,，6個(gè)月后PD（增大50%）；CT檢查：乳腺病灶2.0 cm x 2.1 cm → 2.6 cm x 2.3 cm,；肺轉(zhuǎn)移灶0.5 cm x 0.4 cm → 0.7 cm x 0.3 cm,；肝轉(zhuǎn)移灶2.3 cm x 2.1 cm → 4.0 cm x 2.9 cm。

一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展后,，換用化療,。于2019年7月至2020年5月期間接受口服長(zhǎng)春瑞濱單藥50mg 每周三次治療，共用藥11個(gè)月,。毒副作用評(píng)估,，表現(xiàn)為Ⅰ度骨髓抑制。療效評(píng)價(jià)：最佳療效SD,，PFS 11個(gè)月；CT評(píng)估：乳腺病灶2.6 cm → 2.7 cm → 3.5 cm,；肺轉(zhuǎn)移灶0.7 cm → 0.7 cm → 1.3 cm,；肝轉(zhuǎn)移灶4.0 cm → 3.1 cm → 4.5 cm。

2020年5至今，接受二線內(nèi)分泌治療,，方案為哌柏西利75 mg po qd d1-21 依西美坦片25 mg,，po，qd,。目前療效穩(wěn)定,，持續(xù)該方案治療。

               

馬飛 教授

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科治療中心主任
國(guó)家抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)專家委員會(huì)秘書長(zhǎng)
國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專委會(huì)副主委
國(guó)家癌癥中心乳腺癌篩查與早診早治規(guī)范委員會(huì)秘書長(zhǎng)
國(guó)家健康科普專家?guī)焓着蓡T
中國(guó)藥師協(xié)會(huì)腫瘤?？扑帋煼謺?huì)副主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤心臟病分會(huì)副主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會(huì)副主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專委會(huì)秘書長(zhǎng)
全國(guó)女性卵巢保護(hù)與抗衰促進(jìn)工程專委會(huì)副主委
中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤分會(huì)總干事長(zhǎng)
中國(guó)醫(yī)促會(huì)乳腺癌青委會(huì)主任委員
北京市腫瘤治療質(zhì)量控制和改進(jìn)中心腫瘤化療質(zhì)控專委會(huì)主委
北京乳腺病防治學(xué)會(huì)健康管理專委會(huì)主委

患者為一例首診Ⅳ期老年晚期乳腺癌,，合并多發(fā)肺和肝臟轉(zhuǎn)移，雖然合并多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移,，但是沒有內(nèi)臟危象,，可以選擇一線內(nèi)分泌治療?；颊咭痪€接受氟維司群治療9個(gè)月,，最佳療效為SD，考慮病灶緩慢增大,，后續(xù)在氟維司群基礎(chǔ)上加用阿那曲唑治療,，但療效有限，病灶繼續(xù)增大,，用藥6個(gè)月后評(píng)估進(jìn)展,。使用長(zhǎng)春瑞濱一線口服節(jié)拍化療，治療過(guò)程中,，病灶持續(xù)穩(wěn)定,，PFS達(dá)到11個(gè)月，且整個(gè)治療過(guò)程中耐受性良好,。后續(xù)患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展,，但一般狀態(tài)尚可，繼續(xù)接受二線內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療,。從HR /HER2-晚期乳腺癌患者的治療過(guò)程來(lái)看,，內(nèi)分泌治療和化療都扮演著重要角色，對(duì)患者的整個(gè)疾病管理和生存期的延長(zhǎng)同等重要,。本例患者高齡,，體質(zhì)差，靜脈化療不能耐受,，內(nèi)分泌治療后進(jìn)展,，口服長(zhǎng)春瑞濱單藥節(jié)拍口服化療后獲得近1年的PFS，非常難得,。結(jié)合本病例,，接下來(lái)將會(huì)從以下幾個(gè)方面對(duì)口服長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療在晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)解讀：

化療目前仍是晚期惡性腫瘤治療的基石，然而傳統(tǒng)化療采用最大耐受劑量,，毒性大,，作用不持久，容易產(chǎn)生耐藥,，限制了臨床應(yīng)用,。節(jié)拍化療是近年來(lái)興起的一種新的治療模式，通過(guò)相對(duì)低劑量,、頻繁的應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物,，使藥物能夠長(zhǎng)時(shí)間維持在相對(duì)較低、但仍有抗腫瘤活性的血藥濃度,，并減輕藥物毒副作用^[1],。基于其應(yīng)用模式,，節(jié)拍化療適用于腫瘤生長(zhǎng)緩慢,、考慮長(zhǎng)期生存及生活質(zhì)量要求高的患者，也適用于老年及PS評(píng)分差的患者,。

相比于傳統(tǒng)化療，節(jié)拍化療有其獨(dú)特的作用機(jī)理,。一方面,，節(jié)拍化療通過(guò)縮短治療間歇，降低腫瘤細(xì)胞在治療間歇期的修復(fù),，實(shí)現(xiàn)直接抑制腫瘤細(xì)胞的作用,。另一方面，節(jié)拍化療還表現(xiàn)出抗腫瘤血管生成作用和免疫調(diào)節(jié)作用^[2],。

長(zhǎng)春瑞濱作為微管蛋白抑制劑,，具有獨(dú)特的抗血管生成作用。其可以通過(guò)作用于黏著斑,、黏著連接,，阻斷VEGF受體及其它相關(guān)信號(hào)的傳導(dǎo)通路，干擾細(xì)胞骨架的形成及細(xì)胞的去極化等多種途徑作用于內(nèi)皮細(xì)胞起到抗血管生成作用,。長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療則可以通過(guò)以下幾種機(jī)制抑制腫瘤血管生成：①長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療可以減少循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CEPs）的數(shù)量和活性,，從而抑制腫瘤血管生成。②長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療還可以顯著下調(diào)促血管生成基因的表達(dá),，并上調(diào)抗血管生成基因的表達(dá),。長(zhǎng)春瑞濱增加血小板反應(yīng)蛋白（TSP-1，血管生成抑制劑）的血漿濃度,。在長(zhǎng)春瑞濱抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)中顯示,，長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療相比于傳統(tǒng)化療,，抗血管生成作用更凸顯^[3-6]。

此外,，研究發(fā)現(xiàn)節(jié)拍化療能夠通過(guò)減少Treg細(xì)胞數(shù)量和抑制Treg功能，增加抗腫瘤免疫反應(yīng),。一項(xiàng)探索性研究對(duì)服用長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療治療的患者進(jìn)行連續(xù)的外周血細(xì)胞檢測(cè),，結(jié)果顯示，至用藥56天后,，患者的Treg細(xì)胞數(shù)量持續(xù)下降,，伴隨細(xì)胞毒性T細(xì)胞數(shù)目的增多^[7-9]。

在節(jié)拍化療研究早期一項(xiàng)評(píng)估口服長(zhǎng)春瑞濱單藥節(jié)拍化療一線治療老年乳腺癌的研究中,，共入組34例晚期乳腺癌患者,，患者的中位年齡為74歲，長(zhǎng)春瑞濱用藥劑量為每周 70 mg/m²,，給藥方案為每周d1,、3、5,，連用3周,，停藥1周，4周為1周期,，治療持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)為12個(gè)周期,。研究發(fā)現(xiàn)，入組患者中位PFS和OS分別為7.7和15.9個(gè)月,。就療效而言,，2例患者達(dá)到完全緩解（CR），11例部分緩解（PR）,，客觀緩解率（ORR）為38%,。治療期間無(wú)患者死亡或治療停止，治療耐受性良好,，多數(shù)毒性為1-2級(jí),。該研究首次證實(shí)了口服長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療的良好耐受性和可行性^[10]。De Luliis等開展了另外一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)治老年晚期乳腺癌患者的II期臨床研究,，給藥方案為長(zhǎng)春瑞濱 30 mg隔天給藥,，中位PFS為9.2個(gè)月，ORR可以達(dá)到68.7%,，臨床獲益率（CBR）為50%,。并且沒有3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，再次證實(shí)了長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療的有效性及安全性^[11],。 

除單藥以外,，長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療聯(lián)合其他化療藥物如卡培他濱的研究也取得較好的療效^[12],。此外，聯(lián)合靶向或內(nèi)分泌治療的研究也正在進(jìn)行當(dāng)中,，值得期待,。在晚期乳腺癌患者中使用節(jié)拍化療的歐洲專家會(huì)議共識(shí)中（THE PENELOPE PROJECT）指出，節(jié)拍長(zhǎng)春瑞濱單藥治療的推薦劑量為50 mg 每周三次,，在聯(lián)合方案中的劑量為30-40 mg 每周三次^[13],。總體而言,，口服長(zhǎng)春瑞濱節(jié)拍化療兼具療效和安全性雙重優(yōu)勢(shì),，且可以居家服用，尤其是在疫情期間,，給患者提供了重要的治療手段,。晚期乳腺癌已經(jīng)進(jìn)入“慢病化”管理，對(duì)于HR /HER2-的晚期乳腺癌而言,，雖然內(nèi)分泌治療具有重要地位,，但是化療也必不可少，可以給患者帶來(lái)一更長(zhǎng)的生存獲益,。