DZD9008是由迪哲（江蘇）醫(yī)藥有限公司研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑,。今年ASCO年會報道DZD9008治療EGFR 20外顯子插入突變（20ins）非小細胞肺癌客觀緩解率超40%,，且對JNJ-372耐藥患者也有療效。

群雄逐鹿EGFR 20ins

EGFR ins是EGFR突變中的難點,，突變類型多,，又容易誤傷正常的野生型EGFR，使得其靶向治療發(fā)展緩慢,，直到近年才有大批針對EGFR 20ins的靶向藥物進入臨床研究階段,，然而直至最近才有唯一的靶向藥Amivantamab(JNJ-372)獲批，治療經治的患者客觀緩解率（ORR）為40%,?？偟膩碚f目前的針對EGFR 20ins的靶向治療已經進入臨床，但緩解率仍不及其他的EGFR突變,，而且也面臨著耐藥的問題,，依然亟需更多的新藥。

圖一 目前一些EGFR 20ins靶向藥的研究數據

新藥DZD9008早期數據亮眼

ASCO年會報道了DZD9008的劑量探索的I期臨床研究中安全性評估隊列（102例,，EGFR突變或HER2突變）和療效評估隊列（56例,，EGFR 20ins）的研究數據。入組患者分組接受由50mg-400mg,，每天一次劑量的DZD9008治療,。

納入分析的兩個隊列患者中超過80%為亞裔，超90%接受過化療，超40%有腦轉移,，全部為穩(wěn)定腦轉移,，其中超60%接受過腦部放療，超40%的患者接受過EGFR-TKI治療,，超30%接受過免疫治療,。

圖二 研究設計和患者基線特征

DZD9008的最大耐受劑量（MTD）為400mg每天一次，Ⅱ期臨床研究推薦劑量（RP2D）為300mg每天一次,。DZD9008的血藥濃度與劑量成正比,，半衰期約為50小時，是否隨餐對藥物代謝沒有顯著影響,。

圖三 不同劑量DZD9008血藥濃度曲線以及空腹與隨餐血藥濃度曲線,，留意200mg為最低有效劑量

安全性評估隊列治療期間最常見的不良事件是腹瀉（所有級別53.9%，3級以上4.9％）,，皮疹（所有級別40.2%,，3級以上0），惡心（所有級別34.3%,，3級以上0）,，貧血（所有級別28.4%，3級以上3.9％）,，甲溝炎（所有級別27.5%,，3級以上2.0％），食欲下降（所有級別26.5%,，3級以上2.0％）,，嘔吐（所有級別25.5%，3級以上1.0％）,，血肌酐磷酸激酶（所有級別22.5%,，3級以上6.9％），口腔潰瘍（所有級別14.7%,，3級以上0）,，血肌酐升高（所有級別14.7%，3級以上0）,，淀粉酶升高（所有級別13.7%,，3級以上1.0%），脂肪酶升高（所有級別13.7%,，3級以上2.0%）,，谷草轉氨酶升高（所有級別12.7%，3級以上2.0%）,。

圖四 DZD9008常見不良反應

51例患者接受DZD9008  300mg每天一次治療,，3級以上治療相關不良反應比例33.3%,，11.8%的患者因藥物不良反應減量，27.5%暫停,，7.8%終止用藥,。

16例患者接受DZD9008  200mg每天一次治療，3級以上治療相關不良反應比例6.3%,，沒有患者因藥物不良反應減量,，6.3%暫停，沒有患者終止用藥,。

看來劑量降低100mg不良反應明顯減少,，耐受性提高，會影響療效嗎,？

圖五 不同劑量的安全性匯總

療效評估隊列中有31例患者接受300mg每天一次劑量,，客觀緩解率（ORR）41.9%，疾病控制率（DCR）90%,。

11例患者接受200mg每天一次劑量,，ORR為45.5%,，DCR為 81.8%,。看來降低100mg劑量對療效似乎沒有明顯影響,。

此外2例患者接受100mg每天一次劑量,，1例部分緩解，1例疾病穩(wěn)定,。

圖六 不同劑量的療效匯總

DZD9008對不同的EGFR 20ins類型均有療效,，其中中國人群中常見的V769_D770insASV的ORR為40%，DCR為90%,，D770_N771insSVD的ORR為60%,，DCR為90%，其他類型的ORR為38.9%,，DCR為83.3%,。

23例入組時存在穩(wěn)定腦轉移病灶的患者有7例部分緩解，值得的注意的是,，在現場答問環(huán)節(jié),，研究人員透露腦轉患者療效評估是全身和顱內病灶一起評估的，目前未觀察到顱內病灶有縮小,，但研究人員強調DZD9008在設計時已經考慮到對中樞神經系統（CNS）的滲透性,，期待以后的研究中能觀察到DZD9008的CNS活性。

2例先前接受波齊替尼治療的患者未觀察到腫瘤緩解,。4例先前接受過JNJ-372治療的患者有3例部分緩解,。

圖七 腫瘤變化瀑布圖與不同突變類型,、腦轉狀態(tài)、先前治療藥物

至數據截止時,，療效評估隊列的患者中位緩解持續(xù)時間>3.5月,，最長的一例緩解持續(xù)時間已超過8個月，在23例部分緩解的患者中仍有15例患者繼續(xù)DZD9008治療中,。

圖八 腫瘤緩解持續(xù)時間（周）

新藥值得期待

DZD9008的小樣本療效數據在目前一眾EGFR 20ins靶向藥中屬于上游水平,，不良反應通過劑量調節(jié)也易于耐受，而且顯示出克制JNJ-372耐藥的潛力,，期待后續(xù)大樣本量研究中依然能有這樣優(yōu)秀的療效,。此外后續(xù)研究中DZD9008的CNS活性也值得關注，因為對JNJ-372耐藥患者而言控制腦轉移尤為重要,。