在剛剛過去的2020年,，伊布替尼作為首個(gè)獲批上市的BTK抑制劑，全球銷售額已逼近百億美元,，位列全球藥品銷售榜單第4名/小分子第2名,，且尚未到達(dá)其峰值,，是近年來受關(guān)注度極高的品種。那么,，除伊布替尼外,，當(dāng)前BTK抑制劑家族的上市品種還有哪些,？國內(nèi)外在研品種競爭態(tài)勢(shì)如何,？請(qǐng)看本文。

伊布替尼,，是第一個(gè)上市的布魯頓型酪氨酸激酶（BTK）抑制劑,，通過與BTK活性位點(diǎn)中的半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，從而抑制BTK酶的活性,。2020年,，全球銷售額高達(dá)94.42億美元，直逼百億大關(guān),，位列全球藥品銷售額TOP4,，而前3名分別為修美樂（阿達(dá)木單抗）、K藥（帕博麗珠單抗）,、來那度胺,。

該品種最早由Pharmacyclics研發(fā)（后被艾伯維收購），2013年11月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,，后獲EMA,、PMDA批準(zhǔn)上市，2017年獲得中國藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市,，并由Pharmacyclics在美國上市銷售,，由強(qiáng)生在歐洲、日本和中國上市銷售,，商品名為Imbruvica?/億珂?,，規(guī)格140mg。

獲批適應(yīng)癥：最初獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為曾接受至少1次既往治療的套細(xì)胞淋巴瘤,，后又先后獲批多個(gè)適應(yīng)癥,，包括慢性淋巴細(xì)胞白血病、攜帶或不攜帶del 17p缺失突變的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,、巨球蛋白血癥,、至少經(jīng)1種抗CD20療法治療且需系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤、既往接受一種或更多種療法失敗的慢性移植物抗宿主病,。

BTK抑制劑能夠獲得市場的認(rèn)可,，自然有其過人之處，而內(nèi)在的作用機(jī)制自然是其成功的重要因素,。

1952年,，美國醫(yī)生OgdenBruton發(fā)現(xiàn)并命名Bruton綜合癥,；1993年，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)并命名為魯頓酪氨酸激酶（BTK）,，即前期B淋巴細(xì)胞過渡為后期B細(xì)胞過程中,，BTK為細(xì)胞分化和增殖所必需基因，且在B細(xì)胞淋巴瘤,、急性淋巴細(xì)胞白血病和漿細(xì)胞瘤中均有表達(dá),。

2006年之后發(fā)現(xiàn)磷酸化激活BTK為B細(xì)胞受體信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，是靶向治療B細(xì)胞淋巴瘤等疾病的重要位點(diǎn),。BTK通過參與多種信號(hào)通路,，與PI3K、G2蛋白雙受體等結(jié)合后發(fā)生激活,，通過PLCg2,、PKC-βⅠ等下游信號(hào)分子，參與對(duì)血管生成,、細(xì)胞增殖和凋亡以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié),。PS：主要信號(hào)通路見下圖。

自伊布替尼獲批上市后，至今已相繼有4個(gè)BTK抑制劑緊隨其后紛紛獲批上市,，先后分別為Acerta Pharma公司開發(fā)的Acalabrutinib,、百濟(jì)神州的澤布替尼、小野制藥的Tirabrutinib,、諾誠建華的奧布替尼,。

開發(fā)公司為Acerta Pharma（2016年被阿斯利康收購），2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市,，商品名為Calquence?,。獲批適應(yīng)癥：用于治療曾接受過至少一次治療的套細(xì)胞淋巴瘤成人患者和慢性淋巴細(xì)胞白血病的成人患者。規(guī)格,，口服膠囊（100 mg）,。

該品種用于治療套細(xì)胞淋巴瘤的獲批主要基于一項(xiàng)公開標(biāo)簽的臨床II期試驗(yàn)；根據(jù)研究者的評(píng)估,，接受Calquence治療的患者ORR為81%,，完全緩解率為40%，部分緩解率為41%,。根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的評(píng)估,，接受Calquence治療的患者ORR為80%，CR率和PR率均為40%。

2019年11月獲FDA批準(zhǔn)上市,，2020年6月獲NMPA批準(zhǔn)上市,，開發(fā)公司為百濟(jì)神州，商品名為百悅澤?,。規(guī)格,，膠囊（80mg）。2018年7月,，BGB-3111獲得FDA快速通道資格用于治療華氏巨球蛋白血癥患者,；8月，BGB-3111用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的NDA獲CFDA受理,；10月,，澤布替尼膠囊用于復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者潛在療法的NDA獲NMPA受理,。2019年1月,，澤布替尼獲FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者,，成為首獲美突破性療法認(rèn)定的中國本土抗癌藥,；8月，百濟(jì)神州宣布美國FDA已受理澤布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者的新藥上市申請(qǐng)并授予優(yōu)先審評(píng)資格,。

獲批適應(yīng)癥：用于治療成人套細(xì)胞淋巴瘤和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者,。另，Waldenstr?m巨球蛋白血癥,、邊緣性區(qū)淋巴瘤,、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等適應(yīng)癥的研究也在臨床當(dāng)中,。

開發(fā)公司為小野制藥,，2020年3月獲PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Velexbru?,。規(guī)格,，薄膜片劑（80 mg）。2014年小野和吉利德簽署協(xié)議,，吉利德獲得除日本,、韓國、中國以及東南亞等地區(qū)外的開發(fā)與商業(yè)化授權(quán),。

獲批適應(yīng)癥：用于治療復(fù)發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,，以及原發(fā)性巨球蛋白血癥、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤,。此外,，慢性淋巴細(xì)胞白血病、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、B細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥也在臨床當(dāng)中,。

開發(fā)公司為諾誠健華，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)上市,，商品名為宜諾凱?,。2018年4月，對(duì)復(fù)發(fā)/難治性CLL或者SLL患者的臨床I/II期試驗(yàn)在中國開始,；2019年1月,，登記一項(xiàng)對(duì)復(fù)發(fā)難治邊緣區(qū)淋巴瘤的II期臨床研究；2019年11,，諾誠健華宣布NMPA已受理奧布替尼（ICP-022）用于治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的新藥NDA,。2020年3月，該藥治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的上市申請(qǐng)獲得NMPA受理,。

獲批適應(yīng)癥：1）既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤患者,；2）既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者。另,，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等適應(yīng)癥也在臨床當(dāng)中。

除上述已上市品種外,，國外制藥公司還有很多品種處于臨床當(dāng)中,，主要開發(fā)信息如下：

Merck Serono開發(fā)的Evobrutinib，當(dāng)前正在進(jìn)行治療多發(fā)性硬化癥的臨床III期試驗(yàn)&系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床II期試驗(yàn)&自身免疫疾病的臨床I期試驗(yàn),。

Principia Biopharma當(dāng)前已開發(fā)多款BTK抑制劑,，如PRN-2246（臨床III期，多發(fā)性硬化癥）,、Rilzabrutinib（臨床III期,，尋常型天皰瘡）。

基因泰克開發(fā)的Fenebrutinib,，當(dāng)前處于臨床II期,，適應(yīng)癥包括自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,，蕁麻疹和系統(tǒng)性紅斑狼瘡,。

百時(shí)美施貴寶開發(fā)的BMS-986142，當(dāng)前處于臨床II期,，適應(yīng)癥主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征,。

Loxo Oncology開發(fā)的LOXO-305，當(dāng)前處于臨床I/II期,，適應(yīng)癥集中在慢性淋巴細(xì)胞白血病,，小淋巴細(xì)胞淋巴瘤,，Waldenstr?m的巨球蛋白血癥，套細(xì)胞淋巴瘤,，邊緣區(qū)淋巴瘤和B細(xì)胞淋巴瘤,，等。

對(duì)于這么火熱的靶點(diǎn),，國內(nèi)創(chuàng)新藥公司自然不會(huì)錯(cuò)過,，除已上市品種外，主要開發(fā)信息如下：

處于臨床II期的品種主要有恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的SHR1459,，適應(yīng)癥擬用于治療復(fù)發(fā)或難治B細(xì)胞惡性腫瘤,，包括非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病,；北京賽林泰開發(fā)的CT-1530,，擬用于治療B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤和Waldenstr?m巨球蛋白血癥,。

而處于臨床I期的品種還有東莞市真興貝特開發(fā)的ZXBT-1158,、杭州艾森醫(yī)藥的AC-0058TA、浙江導(dǎo)明醫(yī)藥開發(fā)的DTRMWXHS-12,、人福醫(yī)藥的WXFL10230486,、杏聯(lián)藥業(yè)的SN-1011、重慶復(fù)創(chuàng)的FCN-647,、成都倍特的BT-1053、蘇州信諾維的XNW1011等等,。