據(jù)新浪財(cái)經(jīng)報(bào)道，5月20日,，貝殼創(chuàng)始人左暉因肺癌去世,。

肺癌，作為長(zhǎng)期霸占癌癥排行榜“頭把交椅”的惡性腫瘤,，因其高發(fā)病率和死亡率而擁有了“癌王”的稱號(hào),。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一個(gè)人如果終生吸煙,，患肺癌的概率可達(dá)15%,！盡管在2020年，肺癌被乳腺癌趕下了發(fā)病率第一的位置,，但在死亡率方面,，它依然是全球第一。

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隨著近年來靶向治療和免疫治療的快速發(fā)展,，肺癌的治療也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,，但其總體療效依然很不樂觀。我們對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展,、高耐藥性,、易復(fù)發(fā)性的研究仍然只是盲人摸象,。

吸煙一直被認(rèn)為是肺癌發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，但在非吸煙人群中,，肺癌的發(fā)病率也十分可觀,，尤其在女性群體中增長(zhǎng)趨勢(shì)更明顯！這些現(xiàn)象都在提示肺癌還有其他的幫兇,。

近期,，一系列的新研究都將肺癌的“幕后黑手”指向我們體內(nèi)的“常客”——微生物群,。

微生物廣泛分布于口腔,、支氣管、腸道等臟器,，以往曾報(bào)道它們可能與肺癌相關(guān),，但具體的成分和促進(jìn)機(jī)制并不明確。最近的研究進(jìn)一步證實(shí),，這些部位的微生物群紊亂,，都與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，甚至關(guān)系到手術(shù)和藥物的療效,。

doi: 10.1038/s41579-020-0433-9

一項(xiàng)來自上海的研究發(fā)現(xiàn),，在未吸煙人群里，口腔微生物群與肺癌的發(fā)生有顯著關(guān)聯(lián),。研究顯示,，口腔菌群α多樣性的減少會(huì)明顯增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)，但菌群β與肺癌并不相關(guān),。另外,，在不吸煙者中，擬桿菌和螺旋體菌的豐度增加會(huì)讓肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低,，而厚壁菌的豐度增加會(huì)使患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨之上升,。

研究人員認(rèn)為，這些微生物的變化可能會(huì)導(dǎo)致口腔代謝穩(wěn)態(tài)的改變,，更多的毒性代謝物生成,，通過體循環(huán)到達(dá)肺細(xì)胞，破壞其DNA而致癌,。并且,，當(dāng)個(gè)體暴露于已知的肺癌危險(xiǎn)因素（如油煙）時(shí)，口腔整體的微生物多樣性會(huì)降低,，而特定的有害菌群豐度會(huì)升高,，最終誘發(fā)肺癌發(fā)生。

口腔菌群α與肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)  

doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215542

另一項(xiàng)近期發(fā)表在《Cancer Discovery》上的研究表明,，除了口腔,，下呼吸道中的微生物群同樣與肺癌息息相關(guān),。研究人員發(fā)現(xiàn)，與I-IIIA期患者相比,，IIIB-Ⅳ期的非小細(xì)胞肺癌患者的下氣道內(nèi)，口腔共生菌的豐度更高,。

研究人員進(jìn)一步在小鼠模型上發(fā)現(xiàn),，給予這些豐度升高的共生菌，會(huì)使小鼠下呼吸道內(nèi)的炎癥加劇,，并顯著促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖,。這些微生物群的穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致ERK/MAPK、IL1,、IL6和炎癥小體等信號(hào)通路上調(diào),，使肺內(nèi)環(huán)境成為癌細(xì)胞樂于生存的沃土。

doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0263

研究人員同時(shí)分析了免疫細(xì)胞組成,，發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)微生物群失調(diào)使得Th17和PD-1陽性細(xì)胞大量增加,，而這些細(xì)胞是公認(rèn)的促炎和促癌分子。此外,，研究者為治療這種菌群失調(diào)提供了可能的策略,，他們用抗IL17抗體治療動(dòng)物后發(fā)現(xiàn)，下呼吸道內(nèi)IL17導(dǎo)致的炎癥被有效緩解,，由此,，肺癌的生長(zhǎng)也被顯著遏制。

同樣,，我們腸道中的菌群也是肺癌發(fā)展的重要幫兇,。眾所周知，惡病質(zhì)是肺癌治療失敗的重要原因,，腸道菌群失調(diào)參與了肺癌患者惡病質(zhì)的發(fā)生,。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在惡病質(zhì)人群中,，腸道普氏菌的水平明顯降低,，這導(dǎo)致了腸道生物合成受阻，進(jìn)而使血漿支鏈氨基酸下降,，患者氨基酸代謝紊亂,。而作為一種具有抗炎、增強(qiáng)腸道功能的有益腸道細(xì)菌,，柔嫩梭菌在肺癌惡病質(zhì)患者中也明顯減少,。

惡病質(zhì)患者的支鏈氨基酸下降 

doi:10.1038/s41396-021-00998-8

另一方面，產(chǎn)酸克雷伯菌在惡病質(zhì)患者中則顯著升高,，這種細(xì)菌會(huì)在人體免疫力低下時(shí)“落井下石”,。據(jù)此,，研究人員提出，使用腸道有益菌混合物,，如加氏乳桿菌和普氏菌聯(lián)合,，可能可以改善肺癌患者的惡病質(zhì)癥狀。

惡病質(zhì)患者腸道菌群的功能變化 

doi:10.1038/s41396-021-00998-8

肺癌的免疫治療同樣與腸道菌群密不可分,。最新研究證實(shí),，聯(lián)合腸道菌群和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，可以有效抑制肺癌生長(zhǎng),。研究者在分析96份非小細(xì)胞肺癌患者的腸道微生物后發(fā)現(xiàn),，雙歧桿菌在抗PD-1治療敏感的患者中富集。進(jìn)一步,，使用雙歧桿菌聯(lián)合抗PD-1或奧沙利鉑治療可以誘導(dǎo)宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答,，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

機(jī)制層面,，雙歧桿菌可以增強(qiáng)干擾素-γ的產(chǎn)生,，增強(qiáng)免疫刺激分子和有益代謝物的合成，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫,。此外,，即使在抗PD-1藥物耐藥的癌細(xì)胞中，聯(lián)合雙歧桿菌和抗PD-1治療也可以發(fā)揮抗腫瘤作用,。這表明,，雙歧桿菌與抗PD-1藥物的協(xié)同效應(yīng)同樣適用于耐藥的肺癌患者。

doi: 10.1038/s41564-020-00831-6

體內(nèi)微生物群在肺癌的病理演變中還有哪些作用,，如何利用它們來防治肺癌,，是未來基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化的熱點(diǎn)。相信更多的微生物療法將給肺癌患者帶來福音,。

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