一、惠普爾養(yǎng)障體基本介紹：

Fig.1 電鏡圖片 

Fig.2 發(fā)病機(jī)理

Fig.3 免疫組織染色

二、臨床意義：

惠普爾?。╓hipple’sdisease,，WD）是一種少見的慢性復(fù)發(fā)性累及多系統(tǒng)的全身感染性疾病，由美國病理學(xué)家George Hayt Whiple在1907年首次報(bào)告,。該病臨床表現(xiàn)多樣,，無特異性。前驅(qū)期表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,、疲勞,、體重減輕和貧血，接著發(fā)展為腹痛,、腹脹、脂肪瀉綜合征和惡病質(zhì),。其他臨床表現(xiàn)包括心內(nèi)膜炎,、心肌炎、心包炎和神經(jīng)系統(tǒng)病癥等,。

隨受累的器官不同WD的臨床表現(xiàn)多樣且無特征性,，加之人們以往對WD缺乏了解及診斷方法有限，該病常被誤診或長時(shí)間得不到確診,。

——發(fā)病機(jī)制：惠普爾養(yǎng)障體大量存在于環(huán)境中,，人類定植率高，但感染后發(fā)生局部或全身性疾病罕見,，提示疾病的發(fā)生與機(jī)體免疫易感性相關(guān),。模型研究顯示，惠普爾養(yǎng)障體主要在幼兒時(shí)期經(jīng)口感染，成為暫時(shí)無癥狀攜帶狀態(tài),，自限性胃腸炎,、發(fā)熱或咳嗽，常繼而產(chǎn)生保護(hù)性體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng),。在易感者中,，惠普爾養(yǎng)障體可能多年后持續(xù)存在并蔓延至全身，導(dǎo)致經(jīng)典惠普爾病,，并伴隨交替活化的巨噬細(xì)胞浸潤固有層,，不能有效的殺死惠普爾養(yǎng)障體。

——全身性惠普爾?。?/strong>典型的患者在指向診斷的臨床癥狀出現(xiàn)前可能已經(jīng)發(fā)生感染,，以輕度腹瀉開始的慢性腹瀉是感染的主要體征之一，并主要表現(xiàn)為顯著的大關(guān)節(jié)游走性疼痛,。在前驅(qū)癥狀持續(xù)數(shù)年后,，患者病情可能迅速惡化，伴隨腹瀉加重,、吸收不良,、體重減輕、腹痛,、淋巴結(jié)病,、導(dǎo)致消耗綜合征表現(xiàn)。此外可能出現(xiàn)發(fā)熱,、盜汗,、乏力等非特異性癥狀。中樞系統(tǒng)受累是典型的惠普爾病的嚴(yán)重并發(fā)癥,，并發(fā)生于1/5的典型患者中,，可能是發(fā)生不可逆性損傷和已報(bào)道的抗生素治療失敗，其預(yù)后不良,。對于診斷為惠普爾病的新患者,，應(yīng)采集腦脊液進(jìn)行核酸診斷。

——癥狀和體征：

三,、鑒別與鑒定：

——電鏡檢測：針對所有類型的組織標(biāo)本,、體液、吞噬細(xì)胞內(nèi)可見典型細(xì)菌,，但適用性不高,。

——PAS染色：針對所有類型的組織和體液標(biāo)本，用PAS染色對小腸活檢標(biāo)本,，進(jìn)行組織學(xué)觀察,，被認(rèn)為是診斷惠普爾養(yǎng)障體的經(jīng)典首選方法,，光學(xué)顯微鏡下，可見胞質(zhì)內(nèi)含有PAS染色陽性的顆粒樣“泡沫狀”巨噬細(xì)胞,，操作簡單,，但特異性較低。

——免疫組化：血液,、體液,、小腸及其他組織（如十二指腸、淋巴結(jié),、大腦和心臟瓣膜）標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,，可在光學(xué)顯微鏡下，直接觀察巨噬細(xì)胞中是否存在惠普爾養(yǎng)障體菌,。比傳統(tǒng)PAS染色法的敏感性和特異性高,，但沒有商品化的抗體試劑。

——核酸檢測：血液,、體液,、唾液、糞便,、小腸及其他組織標(biāo)本均可用于檢測惠普爾養(yǎng)障體,，如果能夠成功擴(kuò)增與16s核糖體相同序列，則PCR結(jié)果為陽性,，提示患者感染了惠普爾養(yǎng)障體,。但是，目前PCR特異性還不高,，在健康人的唾液和胃液中也可出現(xiàn)陽性,，因此，在解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)結(jié)合臨床情況綜合判斷,。

——培養(yǎng)：用人類成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng),。但該技術(shù)要求高，難度大,，可重復(fù)性差,，目前尚未應(yīng)用于臨床。

四,、惠普爾病的臨床研究：

研究選取了210例從ICU收集的樣本，使用16s rDNA和定量PCR的方法,，檢測到6例樣本中含有惠普爾養(yǎng)障體DNA,，共鑒定出4個(gè)基因型（見下表），患者年齡為39至73歲,，均為男性,，在第5位患者體內(nèi)惠普爾養(yǎng)障體是唯一的細(xì)菌，另外4位患者中，它與口腔菌群失調(diào)有關(guān),，因此研究建議應(yīng)將T. whipplei作為肺炎的病因進(jìn)行調(diào)查,。

  患者基本情況：該患者免疫功能低下，患有社區(qū)獲得性肺炎和敗血性休克,。因感染性休克和急性呼吸窘迫綜合征而入院醫(yī)療ICU,。因難以治療的縱隔淋巴瘤接受了化療，淋巴瘤入院前一年對他的右上肺做了肺葉切除術(shù),。入院時(shí)出現(xiàn)肺部感染（見上圖）,，發(fā)熱（39.2°C）且有低氧血癥，并在初次檢查后明顯出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,。住院期間,，接受了輸血，使用替卡西林/克拉維酸和紅霉素治療他,?；颊郀顟B(tài)迅速改善，并在第2天停止使用升壓藥,。在第7天拔管,，并在第10天從ICU出院。后治療方案改為亞胺培南,，丁胺卡那霉素和萬古霉素至完全康復(fù),。 

五、藥物治療：

Boulos等研究了3株T.whipplei標(biāo)準(zhǔn)菌株對抗菌藥物的敏感性,，結(jié)果表明強(qiáng)力霉素,、大環(huán)內(nèi)酯類、酮內(nèi)酯類,、氨基糖苷類,、青霉素、利福平,、替考拉寧,、氯霉素和復(fù)方新諾明對T.whipplei有抗菌活性,，MICs范圍從0.25至2μg/ml,。萬古霉素MICs為10μg/ml。頭孢菌素,、黏菌素,、氨曲南,、氟喹諾酮對其無活性。對亞胺培南敏感性可變,。在體外強(qiáng)力霉素與羥化氯喹聯(lián)合有殺菌效果,。

——四環(huán)素曾是一線治療藥物,，但具有較高的復(fù)發(fā)率（平均28%），尤其對神經(jīng)系統(tǒng)WD,，因此被能通過血腦屏障的復(fù)方新諾明所替代,。

——首選青霉素，備選普魯卡因青霉素和頭孢曲松,。青霉素過敏者使用TMP-SMX以及鏈霉素,。復(fù)發(fā)的初步治療：頭孢曲松和青霉素。

——目前建議的治療方案是先腸道外給予鏈霉素（每天1g）和青霉素G（每天120萬單位）或頭孢曲松（每天2g/兩次）兩周,，之后口服復(fù)方新諾明1-2年,。但這種治療方案也有臨床失敗的例子。

——近來有人提出靜脈注射美羅培南或頭孢曲松,，隨后口服復(fù)方新諾明1年可以治愈所有患者,。典型的WD患者在使用抗菌藥物幾周后就可以出現(xiàn)顯著的臨床改善，但目前沒有標(biāo)準(zhǔn)來確定治療需要持續(xù)的時(shí)間,。

——宿主遺傳免疫缺陷是導(dǎo)致WD及治療后復(fù)發(fā)的因素,，所以對于WD患者長期隨訪是必要的。