中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童呼吸專業(yè)委員會

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組

《中國實用兒科雜志》編輯委員會

執(zhí)　筆（按姓氏漢語拼音順序排序）：陳慧中,，陳志敏，洪建國，陸　敏,，尚云曉,，嚴(yán)永東，張建華,，趙德育

參與本共識制定的專家名單（按單位首字漢語拼音順序排序）：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（符　州,， 劉恩梅）；江西省兒童醫(yī)院（陳　強(qiáng)）,；南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（趙德育）,；上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院（洪建國）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（張建華,， 鐘文偉）,；上海市兒童醫(yī)院  上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（陸　敏）；山東省立醫(yī)院（陳　星）,；深圳市兒童醫(yī)院（鄭躍杰）,；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（陳慧中， 曹　玲）,；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（申昆玲,， 徐保平）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（劉瀚旻）,；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（嚴(yán)永東）,；天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（劉長山）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院  育英兒童醫(yī)院（李昌崇）,；西安交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（孫欣榮）,；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（林曉亮）；鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（沈照波）,；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（陳志敏）,；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛（尚云曉）

中國實用兒科雜志  2020 Vol.35（12）：918-926

1　兒童喘息相關(guān)性呼吸道疾病

1.1　毛細(xì)支氣管炎　毛細(xì)支氣管炎即急性感染性細(xì)支氣管炎,，主要發(fā)生于2 歲以下嬰幼兒，峰值發(fā)病年齡為2～6月齡,。毛細(xì)支氣管炎尤其是指1歲以下健康嬰兒呼吸道感染后的首次喘息,。感染主要累及直徑75～300 μm的細(xì)支氣管，病理改變包括上皮細(xì)胞壞死,、黏膜水腫,、黏液分泌增多、細(xì)支氣管狹窄與阻塞,。最常見病因是病毒感染,，尤其是呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）感染,。此外還包括鼻病毒（rhinovirus,，RV）、人偏肺病毒（human metapneu movirus,，HMPV）,、冠狀病毒（human coronavirus，HCoV）,、人博卡病毒（human Bova virus,，HBoV）,、腺病毒（adenovirus，ADV）,、流感病毒（influenza virus,，IFV）和副流感病毒（parainfluenza，PIV）等感染均可引起細(xì)支氣管炎［1］,。多種病毒混合感染也較常見,，其中以RSV和RV的混合感染最多。此外,，肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae,， MP）、肺炎衣原體（chlamydia pneumoniae,，CP）,、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌,、大腸埃希菌［2］等也與毛細(xì)支氣管炎相關(guān),。本病發(fā)作以流涕、 咳嗽,、 陣發(fā)性喘息,、 氣促、 胸壁吸氣性凹陷（三凹征）,、 聽診呼氣相延長,、 可聞及哮鳴音及細(xì)濕啰音為主要臨床表現(xiàn)。＜3月齡以及有先天性心臟病,、 免疫缺陷,、 營養(yǎng)不良等因素的高危嬰兒有較高的病死率。約有34%～50%毛細(xì)支氣管炎患兒日后會繼發(fā)氣道高反應(yīng)性疾?。?］,。

1.2　喘息性支氣管炎　喘息性支氣管炎是一種特殊類型支氣管炎， 主要發(fā)生于嬰幼兒時期,， 指急性氣管-支氣管炎伴有喘息發(fā)作,。其病理改變方面與毛細(xì)支氣管炎相似， 感染部位主要累及氣管,、 支氣管及細(xì)支氣管［4］,。臨床以喘息、 咳嗽,、 咳痰,、 氣促、 胸悶,、 兩肺哮鳴音為主要表現(xiàn),， 嚴(yán)重時可出現(xiàn)持續(xù)性喘息,， 可反復(fù)發(fā)作， 部分患兒可發(fā)展為支氣管哮喘,。本病病原常為RSV,、 RV,、 PIV,、 HMPV等多種病毒以及MP等［5-7］， 而病毒感染是喘息性支氣管炎的最常見誘發(fā)因素,， 也是未來發(fā)展為哮喘的危險因素［8］,。

1.3　喘息性肺炎　喘息性肺炎或支氣管肺炎（喘息型）具有與毛細(xì)支氣管炎非常相似的病因、病理改變和臨床特點(diǎn),，有時難以鑒別,，但喘息性肺炎可能伴有更嚴(yán)重的肺泡滲出，因而肺部聽診可有固定的細(xì)濕啰音,，影像學(xué)檢查可見更為明顯的炎癥浸潤影［4］,。其病原譜與毛細(xì)支氣管炎大致相同，既往認(rèn)為病毒,、MP是主要病原,，近年來研究發(fā)現(xiàn)下呼吸道細(xì)菌定植或感染如流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌,、卡他莫拉菌等也與喘息的發(fā)生有顯著相關(guān)性［9-10］,。

1.4　支氣管哮喘（以下簡稱哮喘）　哮喘是以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病。臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息,、 咳嗽,、 氣促、 胸悶等癥狀,， 常在夜間及凌晨發(fā)作或加重,， 多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解。哮喘發(fā)病受遺傳因素與環(huán)境因素雙重影響,， 反復(fù)呼吸道感染可能會增加哮喘發(fā)病的風(fēng)險,， 也是導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的重要因素之一。其中病毒感染是最主要危險因素,。研究表明嬰幼兒以RSV,、PIV感染為主， 年長兒童以RV,、 IFV感染為主［11-13］,。MP、 CP等感染也與哮喘急性發(fā)作密切相關(guān)［14］,。此外早期呼吸道多種定植菌（肺炎鏈球菌,、 流感嗜血桿菌,、 卡他莫拉菌、 金黃色葡萄球菌等）也有可能激活與哮喘相關(guān)的免疫反應(yīng),， 最終導(dǎo)致哮喘的發(fā)生［15-17］,。

1.5　閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchillitis obliterans， BO）　BO是一種細(xì)支氣管炎性損傷及纖維化所致的慢性氣流阻塞綜合征,。病理改變主要為細(xì)支氣管周圍纖維化,， 壓迫管腔， 導(dǎo)致管腔狹窄閉塞,， 這種通常是不可逆的損傷是BO的特征性改變,。此外， 也有以管腔內(nèi)肉芽組織增生為特征,， 尤其累及呼吸性細(xì)支氣管,、 肺泡管和肺泡， 具有潛在可逆性［18］,。臨床主要特點(diǎn)是反復(fù)或持續(xù)咳嗽,、 喘息、 呼吸急促,、 呼吸困難及活動不耐受,， 肺部有細(xì)濕啰音和哮鳴音。本病可由多種原因引起,， 感染是兒童BO的首位發(fā)病因素,， ADV是其主要病原， MP,、 麻疹病毒感染導(dǎo)致BO也較多見,。其他病原感染如RSV、單純皰疹病毒,、IFV,、PIV-3、腸道病毒,、RV,、 HMPV、 HBoV,、 人類免疫缺陷病毒Ⅰ型,、 CP、百日咳桿菌等均與BO發(fā)生相關(guān),。

1.6　百日咳綜合征（pertussis syndrome,，PS）　PS又稱“類百日咳”， 是由除百日咳桿菌外的其他病原微生物感染引發(fā)的一組癥候群。常見病原包括副百日咳鮑特菌,、 霍式鮑特菌,、 支氣管敗血鮑特菌等， 也可能是多種病毒如ADV,、 RSV,、 RV、 副流感病毒等,， 還可能是流感嗜血桿菌,、 肺炎鏈球菌等細(xì)菌以及MP、 CP等［19-20］,。但實際臨床工作中,， 當(dāng)病原學(xué)未明時,， 凡具有百日咳類似癥狀者均可稱為百日咳綜合征,。患兒臨床表現(xiàn)多以發(fā)作性痙攣性咳嗽,、 伴高音調(diào)雞鳴樣回聲等為特征,。也有小部分患兒可出現(xiàn)喘息癥狀［21］。小嬰兒可不出現(xiàn)典型痙咳癥狀,， 可在數(shù)聲咳嗽后即發(fā)生屏氣,、 發(fā)紺， 嚴(yán)重者可出現(xiàn)窒息,、 驚厥或心臟停搏,。

1.7　支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）　又稱新生兒慢性肺疾病,， 其本質(zhì)是一種彌漫性間質(zhì)性肺疾病,， 病理特征為早期肺泡和呼吸道損傷及晚期纖維化。BPD患兒更容易發(fā)生反復(fù)呼吸道感染和喘息,，在兒童期更容易發(fā)生哮喘［22-23］,。在BPD合并下呼吸道感染患兒中， 病原多為各種病毒,， 尤以RSV最為常見,。MP、 CP,、 沙眼衣原體,、 百日咳桿菌、 銅綠假單胞菌,、 肺炎克雷伯桿菌等非典型病原體和細(xì)菌也較為常見［24］,。當(dāng)BPD患兒發(fā)生下呼吸感染后往往病情重、 進(jìn)展快,、 易發(fā)生呼吸衰竭,。

1.8　其他兒童喘息相關(guān)性呼吸道疾病　其他如支氣管異物,、 支氣管內(nèi)膜結(jié)核、 氣管支氣管軟化,、 遷延性細(xì)菌性支氣管炎,、 原發(fā)性纖毛運(yùn)動障礙、 囊性纖維化等均可有喘息癥狀,。呼吸道病毒,、 細(xì)菌及非典型病原感染均有可能誘發(fā)和加重這些疾病的癥狀。

2　不同病原導(dǎo)致兒童喘息的特點(diǎn)

2.1　病毒感染與喘息

2.1.1　RSV　RSV為非節(jié)段性單股RNA病毒,， 是引起小兒下呼吸道感染和喘息的最主要病原［25］,， 2歲以下尤其2～6月齡為其感染好發(fā)年齡。我國北方多見于冬季,， 南方多見于春季或秋季,。RSV有A與B兩個亞型，我國流行的以A亞型為主,。常在上呼吸道感染后2～3 d出現(xiàn)咳嗽伴喘息,， 癥狀輕重不等， 重者可表現(xiàn)為呼吸困難,、 喘憋,、 鼻翼扇動、 吸氣三凹征,， 少數(shù)重癥病例并發(fā)心力衰竭,。發(fā)熱一般低于38℃， 全身中毒癥狀不重,。肺部聽診多有中,、 細(xì)濕啰音， 呼氣相延長,， 呼氣相高調(diào)喘鳴音,， 發(fā)作性喘憋極重時可有呼吸道明顯梗阻， 呼吸音明顯減低,， 甚至聽不見［26］,。外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類大多正常。胸片：兩肺可見小點(diǎn)片狀,、斑片狀陰影,， 部分患兒有不同程度的肺充氣過度或小片肺不張。RSV感染的高危人群為年齡小于6周,、 早產(chǎn)嬰兒,、慢性肺疾病的早產(chǎn)兒以及先天性心臟病、 神經(jīng)肌肉病（腦癱或肌營養(yǎng)不良）或免疫缺陷患兒［27］,。生命早期RSV感染是日后反復(fù)喘息和哮喘的危險因素［28］,。

2.1.2　RV　RV為一組屬于腸道病毒屬單正鏈小分子RNA病毒， 也是引起呼吸道病毒性感染和喘息的常見病原體,， 多見于2歲以上的兒童,。感染高峰集中在春、 秋季,。RV分為A,、 B和C等3個基因型， 以A型和C型為主［29］,。RV是引起普通感冒的最常見病原,， 表現(xiàn)為鼻塞、 流涕,、 噴嚏,、 咽癢、 干咳,、 發(fā)熱等,， 嬰幼兒相比年長兒全身癥狀重而局部癥狀不顯著［30］。外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類大多正常,， 胸片改變與RSV感染類似。和RSV一樣,， RV也是引起毛細(xì)支氣管炎的主要原因,， RV在喘息兒童中的檢出率甚至比RSV更高［31］。RV與喘息反復(fù)發(fā)作以及哮喘的急性發(fā)作關(guān)系密切（主要是RV-C型）,， 患兒血清總免疫球蛋白E（T-IgE）越高,， 越容易發(fā)生RV感染［32］。

2.1.3　ADV　ADV是一種沒有包膜的雙鏈DNA病毒,， 是引起嬰幼兒嚴(yán)重肺炎的重要病毒病原之一,， 多見于6個月至2歲的嬰幼兒。北方多見于冬春兩季,， 南方多見于秋季,。目前有42個血清型， 以3,、 7型為主,， 7b型的臨床表現(xiàn)比較重［33］。急驟發(fā)熱,， 呈稽留熱或不規(guī)則高熱,， 一般在39℃以上， 半數(shù)以上超過40℃， 熱程長,， 一般1～2周,， 全身中毒癥狀明顯。大多數(shù)起病時即有陣咳,， 繼而喘息,。重癥者出現(xiàn)呼吸困難、 喘憋,。肺部體征出現(xiàn)晚,， 多在高熱3～7d后出現(xiàn)細(xì)濕啰音， 并逐漸增多,， 當(dāng)病變?nèi)诤蠒r,， 出現(xiàn)肺實變體征。白細(xì)胞總數(shù)可減少,、 正?；蛟龆啵?如白細(xì)胞總數(shù),、 中性粒細(xì)胞比例,、 C反應(yīng)蛋白（CRP）升高， 多提示繼發(fā)細(xì)菌感染,。影像學(xué)改變可早于肺部體征,， 呈現(xiàn)大小不等的片狀陰影或融合性病灶（與脫落的壞死物堵塞管腔有關(guān)）， 以兩肺下野,、 左下肺,、 右上肺多見， 肺實變周圍有代償性肺氣腫,， 可伴有胸膜炎或胸腔積液［33］,。部分ADV肺炎可發(fā)展為BO， 出現(xiàn)持續(xù)喘息,、 氣促,， 運(yùn)動不耐受， 肺部高分辨CT呈現(xiàn)馬賽克征象［34］,。

2.1.4　IFV　IFV是一種單鏈RNA病毒,， 2歲以下的嬰幼兒易感， 冬春季節(jié)多發(fā),。目前流行的主要是H1N1,、 H3N2株， 少數(shù)為乙型［35］,。主要癥狀為發(fā)熱,、 咳嗽,、 流涕， 可伴有畏寒,、 寒戰(zhàn),、 頭痛、 全身肌肉酸痛,、 乏力,、 食欲減退等流感樣癥狀， 年幼兒呼吸道癥狀顯著,， 喘息嚴(yán)重,， 少部分出現(xiàn)惡心、嘔吐,、 腹瀉等消化道癥狀,。重癥患兒病情發(fā)展迅速， 體溫持續(xù)在39℃以上,， 呼吸困難,， 低氧血癥， 可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）,， 甚至多器官功能障礙［36］,。白細(xì)胞總數(shù)正常或減少,， 淋巴細(xì)胞計數(shù)及比例增高,， CRP可正常或輕度增高,。合并細(xì)菌感染時,， 白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞比例增高。胸片檢查可在大多數(shù)病例中見到兩肺門兩旁的不整齊的絮片狀或小球狀陰影,。

2.1.5　PIV　PIV為一類具有多形性、 有包膜的單股負(fù)鏈 RNA 病毒,。有4 種亞型,， PIV-1 和 PIV-3 屬于呼吸道病毒屬， 而 PIV-2 和 PIV-4 屬于腮腺炎病毒屬,。PIV-3是臨床最易導(dǎo)致感染的亞型［37］,。南方以春、 夏季多見,， 北方冬,、 春季流行， 3個月齡至1歲嬰幼兒為易感對象,， 初期有呼吸道卡他癥狀,， 多有3～5 d的中等程度發(fā)熱,、 咽痛、 咳嗽,、 喘息等癥狀,。可能是引起嬰幼兒喘息的僅次于RSV的病毒病原,， 可出現(xiàn)類百日咳痙攣性咳嗽［38］,。多數(shù)患兒表現(xiàn)較輕， 無中毒癥狀,， 肺部可有散在干濕啰音,， 胸片檢查可見小片狀陰影， 病程較短,， 1～2周可獲痊愈,。

2.1.6　其他病毒　HMPV是2001年荷蘭學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)的單股負(fù)鏈RNA病毒。HBoV是2005年瑞典學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)的無胞膜,、 單鏈線狀DNA病毒,。兒童感染HMPV、HBoV與感染RSV的臨床表現(xiàn)相似,， 亦可出現(xiàn)喘息急性發(fā)作,， 并與哮喘關(guān)系密切。但HMPV感染所致疾病的嚴(yán)重程度低于RSV,， 患病人群的平均年齡高于RSV感染［39］,。HBoV可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染并出現(xiàn)腸道癥狀［40］。HCoV是具外套膜的正鏈單股RNA病毒,， 主要引起3歲以下嬰幼兒呼吸道感染,， HCoV感染與單純 RSV感染的臨床表現(xiàn)及病情嚴(yán)重程度相似， 且有較高的混合感染率［41］,。近年有報道認(rèn)為,， 嬰幼兒反復(fù)喘息與CMV感染有關(guān)。CMV是一種DNA病毒,， 屬皰疹病毒類,。多見于6個月以下幼嬰， 多無發(fā)熱,， 表現(xiàn)為咳嗽,、 喘息、 氣促,、 吸氣三凹征,， 聽診多無體征或偶聞肺部啰音， 與胸片改變不平行,。胸片可見廣泛的索條狀紋理增粗和小葉性炎癥浸潤灶,， 呈網(wǎng)點(diǎn)狀陰影,， 實變少見?？砂橛懈螕p害［42-43］,。 

2.2　非典型病原感染與喘息

2.2.1　MP　MP是非細(xì)胞內(nèi)生長的最小微生物。含DNA和RNA,， 無細(xì)胞壁,。常年皆可發(fā)病， 流行周期一般為4～6年,。學(xué)齡前和學(xué)齡兒童是最易感人群,， 但近幾年易感人群有明顯低齡化傾向。MP感染既可表現(xiàn)為上呼吸道感染,， 也可以是下呼吸道感染,， 成為兒童下呼吸道感染的主要病原之一。在非流行年份,， 肺炎支原體肺炎約占肺炎住院患兒20%左右,， 流行年份可高達(dá)50%～70%。MP吸附于氣道纖毛上皮細(xì)胞,， 分泌社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（community acquired respiratory distress syndrome toxin,， CARDS Tx）， 使氣道上皮壞死,、 脫落,、 黏液分泌增加［44］。同時,， 由于與人體的某些組織,、 器官存在共同抗原， 感染后可形成自身抗體,， 引發(fā)多系統(tǒng)免疫損害,。目前研究證實， MP呼吸道感染可引起氣道慢性炎癥反應(yīng),， 引起平滑肌過度收縮,、 腺體分泌增加、 氣道高反應(yīng)性,；MP可作為過敏原， 觸發(fā)免疫性炎癥反應(yīng),， 引起各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放,， 并誘發(fā)IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)［45～47］。MP感染癥狀輕重不一,， 發(fā)熱熱型不定,， 感染急性期常出現(xiàn)劇烈刺激性咳嗽,， 并常伴發(fā)喘息， 急性期后部分患兒出現(xiàn)反復(fù)咳嗽和（或）喘息發(fā)作,， 甚至發(fā)展為持續(xù)性哮喘,， 并呈現(xiàn)出IgE和嗜酸性粒細(xì)胞高水平表達(dá)［48-49］。

2.2.2　CP及沙眼衣原體（chlamydia trachomatis,，Ct）　CP感染一年四季均可發(fā)病,， 以秋冬季較為常見， 在兒童社區(qū)獲得性肺炎（CAP）病原檢出中有一定的檢出率,，約為5%～10%［50］,。CP呼吸道感染后病理生理改變與MP相似， 既可以導(dǎo)致氣道的直接損傷,， 又可能啟動氣道的炎癥反應(yīng),， 導(dǎo)致咳嗽、 氣促,、 喘息等癥狀,。國外研究表明， 哮喘的急性發(fā)作和CP感染有關(guān),，哮喘兒童在加重期間和無癥狀期間CP- PCR,、 CP-特異性IgA（sIgA）檢測陽性率明顯升高；而且,， 4次及以上哮喘急性發(fā)作者較1次發(fā)作者,，CP-sIgA抗體檢測陽性率可高出7倍以上；CP特異性IgE已證明與80%以上嚴(yán)重的持續(xù)性哮喘密切相關(guān),；早期CP呼吸道感染可以使肺部微生物群發(fā)生變化,， 從而影響哮喘的發(fā)生與發(fā)展， 并影響治療結(jié)果［51］,。Ct感染主要來自母嬰傳播,， 被認(rèn)為是6個月尤其是3個月以下嬰幼兒下呼吸道感染的重要病原之一［52-53］。CT感染臨床表現(xiàn)缺乏特異性且癥狀隱匿,， 可表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽,、 氣促、 喘息等,。

2.3　細(xì)菌/真菌感染與喘息　“衛(wèi)生學(xué)假說”認(rèn)為,， 生命早期有益菌和（或）共生菌定植可以降低兒童期患過敏性疾病的風(fēng)險， 但感染特定細(xì)菌如呼吸道病原菌則可能對身體有害,。兒童呼吸道感染最常見的3種病原菌如肺炎鏈球菌（S pneumoniae）,、流感嗜血桿菌（H influenzae）和卡他莫拉菌（M catarrhalis）， 是否是誘發(fā)兒童喘息或哮喘急性發(fā)作的獨(dú)立危險因素,， 目前尚無定論［54］,。在反復(fù)喘息或者哮喘的患兒中,， 細(xì)菌感染常常合并或者繼發(fā)于病毒感染；反之,， 病毒感染的患兒如合并細(xì)菌感染,， 會加重喘息癥狀及延長喘息持續(xù)時間［55-56］。曲霉菌（aspergillus）是兒童喘息性疾病急性發(fā)作的重要誘因及加重因素之一［57］,。真菌感染導(dǎo)致兒童喘息可表現(xiàn)出多種臨床病癥,， 如真菌致敏性重癥哮喘（SAFS）， 支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）或過敏性支氣管肺真菌?。ˋBPM）［58］。如臨床上患兒出現(xiàn)頑固性喘息和咳黏液痰,， 就要警惕真菌感染導(dǎo)致喘息的可能性,。

3　兒童常見喘息性疾病抗病原微生物藥物應(yīng)用

3.1　抗病毒治療

3.1.1　抗RSV治療　利巴韋林（ribavirin， 病毒唑）是一種合成的核苷酸類似物,， 是廣譜抗病毒藥物,。鑒于其骨髓抑制作用， 且具有致畸致癌等潛在的毒性作用,， 臨床上不建議常規(guī)使用［59］,。對于某些嚴(yán)重的RSV感染病例或免疫功能嚴(yán)重受損的兒童， 可考慮早期靜脈點(diǎn)滴,， 10～15 mg/（kg?d）,，3～5 d， 但需觀察其不良反應(yīng)［60］,。由于尚無足夠證據(jù)證實吸入利巴韋林治療RSV感染的有效性,，2014年美國兒科學(xué)會已不再推薦其用于RSV感染的治療［59，61］,。

3.1.2　抗ADV治療　目前尚無特異性治療。利巴韋林,、 阿昔洛韋,、 更昔洛韋對ADV療效不確切， 不推薦使用,。西多福韋（cidofovir,， CDV）通過抑制病毒DNA聚合酶， 使病毒DNA失去穩(wěn)定性,， 抑制病毒復(fù)制,， 針對免疫低下兒童的ADV肺炎有報道， 但其療效和安全性尚未確定,。對于重癥ADV感染,， 可考慮應(yīng)用人血丙種球蛋白（IVIG）， 推薦1.0 g/（kg·d）,， 連用2 d［66］,。

3.1.3　抗IFV治療　神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidaseinhibitor， NAI）是抗IFV藥物的首選， 選擇性抑制IFV表面神經(jīng)氨酸酶的活性,， 阻止病毒由被感染細(xì)胞釋放和入侵鄰近細(xì)胞,， 阻止子代病毒顆粒在人體細(xì)胞的復(fù)制和釋放,，對甲,、 乙型流感均具活性,。目前我國批準(zhǔn)上市并在臨床上主要使用的是口服奧司他韋,、 靜滴帕拉米韋和吸入扎那米韋,。美國食品與藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)奧司他韋用于1歲及以上兒童的治療和預(yù)防,， 年齡＞14 d新生兒僅用于治療,。奧司他韋具體劑量和用法：≥12月齡：≤15 kg,， 30 mg,，每日2次,；＞15～23 kg， 45 mg,， 每日2次,；＞23～40 kg， 60 mg,， 每日2次,；＞40 kg， 75 mg,， 每日2次,。9～11月齡：每次3.5 mg/kg， 每日2次,；0～8月齡：每次3.0 mg/kg,， 每日2次。最佳給藥時間是流感癥狀出現(xiàn)48 h內(nèi),， 但病情嚴(yán)重或正在惡化者,， 在癥狀出現(xiàn)48 h后治療仍有效。兒童口服奧司他韋耐受性好,， 最常見的副反應(yīng)是輕度惡心和嘔吐,。用藥過程中無效或病情加重的患者， 應(yīng)警惕奧司他韋的耐藥性,?？笽FV新藥帕拉米韋是經(jīng)靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑， 對口服治療胃腸道反應(yīng)明顯或無法口服的患兒,， 可選擇靜滴帕拉米韋氯化鈉注射液,， 每次10 mg/kg，1次/d,， 不超過5 d,， 單次給藥量的上限為600 mg［67］。對其他NAI耐藥， 使用帕拉米韋仍然有效,， 對重癥流感高危人群,， 帕拉米韋療效更好。扎那米韋為粉霧吸入劑,， 可用于7歲及以上人群,， 不良反應(yīng)較少， 偶可引起支氣管痙攣和過敏反應(yīng),， 對有支氣管哮喘等基礎(chǔ)疾病的患兒要慎重使用。

3.1.4　抗CMV治療　更昔洛韋（ganciclovir,， GCV）是兒童CMV感染的一線用藥,。兒童CMV肺炎可先作誘導(dǎo)治療， 每次5 mg/kg,， 每12 h 1次,， 靜脈滴注， 持續(xù)2周,， 后再維持治療：每次10 mg/kg,， 每周3次， 或每次5 mg/kg,， 每日1次,， 根據(jù)病情持續(xù)治療至少10 d。注意觀察該藥的骨髓毒性,， 當(dāng)外周血中性粒細(xì)胞≤0.5×109/L或血小板≤25×109/L時必須停藥［68］,。

3.1.5　抗其他病毒治療　RV、 PIV,、 HBoV,、 HMPV等尚無有效的抗病毒治療藥物， 可嘗試使用IFN-α抗病毒治療,。

3.2　抗非典型病原體治療　3月齡以下小嬰兒有Ct感染可能,， 學(xué)齡前、 學(xué)齡兒童MP,、 CP感染比例較高,， 因此， 均可首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療［52-53］。大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要作用機(jī)制是通過和50 s核糖體的亞單位結(jié)合及阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程,， 從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成,。常用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物包括第一代紅霉素和第二代阿奇霉素、 克拉霉素,、 羅紅霉素等,。由于阿奇霉素特殊的藥代動力學(xué)， 使其具有高生物利用度,、 細(xì)胞內(nèi)高濃度等特點(diǎn),， 并能每日1次給藥， 同時,， 由于對肝臟P450酶的抑制作用最小,， 因而對肝功能損害作用也是最小， 可作為兒童MP,、 CP,、 Ct感染治療首選［69］。阿奇霉素常用方法為口服10 mg/（kg·d）,， 每日1次,， 輕癥連用3 d， 重癥5～7 d,， 一般停藥3～4 d后可重復(fù)第2個療程［53,，70］。病情嚴(yán)重者可予以阿奇霉素靜脈給藥,， 注射用阿奇霉素相比于注射用紅霉素有效性和安全性更佳［71］,。劑量為10 mg/（kg·d）， 每日1次,， 病情穩(wěn)定后可采用口服阿奇霉素序貫治療,， 靜脈及口服療程為7～10 d［71］。小年齡嬰幼兒（包括新生兒）首選口服,， 若口服不適宜,， 可謹(jǐn)慎采用靜脈途徑， 劑量為10 mg/（kg·d）［71］,。紅霉素口服,，10～15 mg/kg， 每日3次,；羅紅霉素口服,，2.5～5.0 mg/kg， 每日2次,；克拉霉素7.5 mg/kg,， 每日2次,， 這3種藥物一般均以7 d為1個療程。

3.3　抗細(xì)菌治療　β內(nèi)酰胺類抗菌藥物包括青霉素類和頭孢菌素類兩種,。這類藥物主要通過作用于青霉素結(jié)合蛋白、 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮抗菌作用,。β內(nèi)酰胺類抗生素屬時間依賴性抗菌藥物,， 除頭孢曲松半衰期達(dá)6～9 h， 可以每日1次用藥外,， 其余半衰期均僅1～2 h,， 必須每6～8 h用藥1次［84］。肺炎鏈球菌感染：青霉素敏感者首選青霉素G或羥氨芐青霉素,；青霉素低度耐藥者仍可首選青霉素G,， 但劑量要加大,， 也可選用第1代或第2代頭孢菌素， 備選頭孢曲松或頭孢噻肟,；青霉素高度耐藥或存在危險因素者首選頭孢曲松或頭孢噻肟,。流感嗜血桿菌、 卡他莫拉菌感染：首選阿莫西林/克拉維酸,、 氨芐西林/舒巴坦,， 備選第2～3代頭孢菌素。療程視不同病原細(xì)菌,、 病情輕重程度等而異,， 肺炎鏈球菌感染療程7～10 d， 流感嗜血桿菌感染14 d左右,。存在其他細(xì)菌或耐藥性,， 則可根據(jù)臨床和藥物敏感性調(diào)整抗菌藥物。

3.4　抗真菌治療　抗真菌藥物可分為４大類：多烯類,、 吡咯類,、 棘白菌素類和氟胞嘧啶類。其中最主要治療藥物是口服三唑類藥物伊曲康唑（吡咯類）及吸入性兩性霉素B（多烯類）,。三唑類藥物的應(yīng)用有益于真菌過敏性哮喘的緩解,， 常用制劑為伊曲康唑。根據(jù)抗真菌藥物的PK/PD參數(shù)［85］,，伊曲康唑注射液首次按每次6 mg/kg加入生理鹽水注射液50 mL中靜脈避光滴注,， 每12 h 1次， 連用2日后按每次6 mg/kg,， 每日1次靜脈滴注,。療程1～2周。吸入型兩性霉素B作為三唑類藥物的替代治療用藥,， 可同時發(fā)揮抗感染及抗炎作用,。然而， 目前尚缺乏兩性霉素對真菌感染性肺部疾病療效的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗,， 且應(yīng)用兩性霉素B的劑型,、 劑量、 給藥時機(jī)和給藥方法尚待進(jìn)一步明確,。

4　臨床經(jīng)驗性抗病原微生物治療藥物選擇

5　結(jié)語

參考文獻(xiàn) (略)

（2020-11-10收稿）