罕見基因突變,C-MET靶點(diǎn)基因融合突變,C-MET靶向藥物,C-MET抑制劑有哪些,C-MET臨床試驗(yàn)招募

　　隨著精準(zhǔn)治療的發(fā)展,，靶向藥物種類增多、覆蓋的適應(yīng)癥更加廣泛,，靶向藥物的研究正在從“常見靶點(diǎn)”向“罕見靶點(diǎn)”過(guò)度,。“罕見靶點(diǎn)”指檢出率較低的靶點(diǎn),，陽(yáng)性率甚至可能不足1%,。但在許多患者數(shù)量較多的“大”癌種當(dāng)中，即使是僅占1%的突變類型,，也可能有上萬(wàn)的患者,。

　　在《罕見靶點(diǎn)》這一欄目中，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見靶點(diǎn)”,，并為大家科普針對(duì)這些罕見靶點(diǎn)的“特效藥”,。癌癥精準(zhǔn)治療時(shí)代到來(lái)，看專家們?nèi)绾瓮黄七@些“攔路虎”!

　　C-MET靶點(diǎn)基因融合突變

　　酪氨酸激酶受體(MET)編碼基因:參與多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,既是原癌基因,、也是耐藥突變

　　1980年,，人類首次將酪氨酸激酶受體(c-MET，MET)編碼基因鑒定為原癌基因,。此后的二十余年里,，人們逐漸確定了MET基因突變可能導(dǎo)致的原發(fā)腫瘤，包括腎癌,、胃癌,、食道癌、髓母細(xì)胞瘤,、結(jié)腸癌等,，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細(xì)胞肺癌繼發(fā)MET擴(kuò)增等突變類型的原理等。

　　正常生理狀態(tài)下,，MET在胚胎發(fā)育,、器官生長(zhǎng)和傷口愈合的過(guò)程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。MET通常由上皮來(lái)源的細(xì)胞表達(dá)，其已知的唯一配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/分散因子(HGF/SF)及其同工蛋白,，一類僅表達(dá)于間充質(zhì)來(lái)源細(xì)胞的蛋白質(zhì),。

　　MET也會(huì)在干細(xì)胞和祖細(xì)胞中表達(dá)，使這些細(xì)胞具備侵入式生長(zhǎng)的能力,，以便在胚胎中產(chǎn)生新的組織,，或在成年后為受損組織提供再生修復(fù)的功能。

　　但在病理狀態(tài)下,、即異常激活的狀態(tài)下,，MET的功能會(huì)轉(zhuǎn)而成為癌細(xì)胞的助力。異常激活的MET會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),，促使為病灶提供營(yíng)養(yǎng)的新血管的合成,，并促進(jìn)癌細(xì)胞向其他組織器官發(fā)生擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)。

　　除癌癥以外,，在其它疾病及生理活動(dòng)中MET基因同樣有非常重要的影響,。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，MET基因在自閉癥,、心臟的保護(hù)等過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用,。

　　作為治療靶標(biāo)的MET:有望成為有效一線干預(yù)手段,也可能成為其它藥物的輔助

　　由于MET基因有且只有一種唯一的配體HGF，因此阻斷HGF-MET復(fù)合物的合成同樣可以達(dá)到抑制MET功能的效果,，針對(duì)這一靶標(biāo)的抑制劑藥物主要具備MET激酶抑制和HGF抑制兩類效果,。

　　C-MET靶向藥物抑制劑有哪些

　　目前已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的MET抑制劑有四款，分別為特普替尼,、卡馬替尼,、卡博替尼和克唑替尼，其中特普替尼和卡馬替尼均為今年獲批的新藥,。針對(duì)c-MET突變的在研藥物種類非常多,，國(guó)外藥物中已經(jīng)有多款進(jìn)入Ⅲ期臨床，國(guó)內(nèi)也有十余款藥物在進(jìn)行Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究,。

　　特普替尼:從突破性療法到孤兒藥,全球首款MET抑制劑在日本獲批

　　特普替尼(Tepotinib,，Tepmetko?)是全球首個(gè)獲批用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物。

　　2020年3月25日,，日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)Tepotinib在日本上市,，用于治療MET 14外顯子(MET ex14)跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在此前,，Tepotinib曾被FDA授予突破性療法稱號(hào),，并獲日本厚生勞動(dòng)省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱號(hào)，可以說(shuō)是備受贊譽(yù),。

　　此項(xiàng)批準(zhǔn)基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的結(jié)果,。研究中共納入99例患者,，其結(jié)果顯示，接受Tepotinib治療的患者客觀緩解率達(dá)到42.4%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.4個(gè)月,。同時(shí),，Tepotinib治療也展現(xiàn)出了良好的安全性,，最常見的不良事件為外周水腫、惡心和腹瀉等,。

　　卡馬替尼:一線療效亮眼,、后線毫不遜色,目前已獲FDA批準(zhǔn)上市

　　卡馬替尼(Capmatinib，Tabrecta?)是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的MET抑制劑藥物,。2020年5月6日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡馬替尼上市，用于治療MET ex14跳躍突變的非小細(xì)胞肺癌成年患者,。

　　卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)療效數(shù)據(jù)曾在2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)上公開,，引起廣泛關(guān)注。治療MET ex14跳躍突變非小細(xì)胞肺癌的初治患者,，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.14個(gè)月,，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到9.69個(gè)月;治療經(jīng)治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.72個(gè)月,，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.42個(gè)月,，療效均非常出色。

　　2020年9月13日,，研究者在發(fā)表的論文中進(jìn)一步補(bǔ)充了卡馬替尼治療的療效數(shù)據(jù),。其結(jié)果顯示，卡馬替尼治療初治患者的整體緩解率達(dá)到68%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月;治療經(jīng)治患者的整體緩解率為41%,，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9.7個(gè)月。

　　卡博替尼:多靶點(diǎn)藥物,三癌種適應(yīng)癥

　　相比起上述兩位“晚輩”,，“老前輩”卡博替尼的適應(yīng)癥可以說(shuō)是非常廣泛了,。2012年，卡博替尼(Cabozantinib)的膠囊制劑以Cometriq的名稱獲得FDA批準(zhǔn),，用于治療甲狀腺髓樣癌患者,。2016年4月，卡博替尼片劑再次獲批作為腎癌的二線治療藥物,。2019年1月14日,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于治療曾接受過(guò)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者。

　　腎癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)Ⅲ期研究的結(jié)果,。其結(jié)果顯示,，采用卡博替尼治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.4個(gè)月,，客觀緩解率為21%，顯著優(yōu)于依維莫司治療的3.8個(gè)月和5%,。

　　肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥的批準(zhǔn)基于CELESTIAL(NCT01908426)研究的結(jié)果,，主要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期。其結(jié)果顯示,，采用卡博替尼治療,，患者的中位總生存期為10.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.2個(gè)月,，整體緩解率為4%;而采用安慰劑替代卡博替尼治療的患者,，中位總生存期8個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期1.9個(gè)月,，整體緩解率為0.4%,。

　　卡博替尼最大的特點(diǎn)在于，其為多靶點(diǎn)的抑制劑藥物,，不僅對(duì)c-MET/HGF有較好的抑制效果,，還可應(yīng)用于VEGFR1/2/3、TYRO3,、ROS,、AXL、TIE2,、KIT,、NTRK2、RET等多個(gè)靶點(diǎn),。

　　克唑替尼:ROS1靶點(diǎn)'神藥',對(duì)MET陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌同樣療效顯著

　　相信一直關(guān)注小匯的患者和讀者們對(duì)于克唑替尼(Crizotinib)可以說(shuō)是非常的熟悉了,，這款靶向藥物在ROS1陽(yáng)性患者中的療效令人矚目。事實(shí)上,，與卡博替尼類似,，克唑替尼同樣是一款多靶點(diǎn)的藥物，可以用于抑制MST1R,、ROS,、ALK、c-MET/HGF等多個(gè)靶點(diǎn),。

　　2018年5月,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)克唑替尼的突破性療法指定，用于治療MET ex14跳躍突變的患者,。該指定基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗(yàn)的結(jié)果,，克唑替尼一線治療MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率高達(dá)72%，對(duì)于經(jīng)治患者,，整體緩解率同樣達(dá)到了39.1%,。

　　C-MET臨床試驗(yàn)

　　當(dāng)然,，對(duì)于國(guó)內(nèi)患者來(lái)說(shuō)，進(jìn)口藥物獲取難度大,、價(jià)格昂貴,，真正在這兩個(gè)方面做到“親民”還是要依靠國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的藥物。幸運(yùn)的是,，針對(duì)MET這一靶點(diǎn),，我國(guó)藥企的研究進(jìn)展同樣豐富。

　　疾病控制率94.4%!國(guó)內(nèi)自主研發(fā)伯瑞替尼潛力可期

　　在2020年AACR年會(huì)上公開療效數(shù)據(jù)的不只有卡馬替尼,，還有我國(guó)自主研發(fā)的MET抑制劑藥物伯瑞替尼,。在“Ⅰ期臨床試驗(yàn)”的匯報(bào)專場(chǎng)上,，研究者公開了伯瑞替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的國(guó)內(nèi)多中心研究結(jié)果,。

　　其結(jié)果顯示，在36例可評(píng)估患者中,，伯瑞替尼的整體緩解率達(dá)到30.5%,，疾病控制率高達(dá)94.4%。其中,，MET過(guò)表達(dá)患者的整體緩解率為30.6%,，MET擴(kuò)增患者的整體緩解率為41.2%，MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率達(dá)到了66.7%,。

　　其中,，每日2次接受200 mg劑量藥物治療的11例患者，整體緩解率高達(dá)72.7%,，疾病控制率達(dá)到100%!

　　在不良反應(yīng)方面,，伯瑞替尼的耐受性整體尚可，最常見的不良事件包括ALT增加(40.5%),，AST增加(40.5%),，膽紅素增加(40.5%)，外周水腫(32.4%)和QTc間隔延長(zhǎng)(18.9%),。

　　目前,，伯瑞替尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在免費(fèi)招募國(guó)內(nèi)患者。國(guó)內(nèi)患者免費(fèi)使用最前沿藥物的機(jī)會(huì)來(lái)了!

　　試驗(yàn)名稱

　　在c-MET異常的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中評(píng)估伯瑞替尼腸溶膠囊有效性和安全性的多中心,、多隊(duì)列,、開放的Ⅱ期臨床研究

　　納入標(biāo)準(zhǔn)

　　1、年齡≥18歲,，男性或女性;

　　2,、經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者;

　　3、EGFR wt,、ALK重排陰性,、ROS1重排陰性,、KRAS突變陰性;

　　4、經(jīng)證實(shí)存在c-MET異常,，包括以下兩種類型：

　?、賑-Met外顯子14突變;

　　②c-MET擴(kuò)增,，GCN≥6;

　　5,、ECOG評(píng)分0~1分，預(yù)期生存期≥3個(gè)月;

　　6,、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部,。

　　申請(qǐng)流程

　　需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估,，我們的專家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告,、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,。

　　注：請(qǐng)將基因檢測(cè)報(bào)告,、診斷報(bào)告電子版或清晰照片發(fā)送至[email protected]，郵件中留下聯(lián)系方式,，醫(yī)學(xué)部收到報(bào)告分析完畢后一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系,。

　　Ⅰ期新藥開展試驗(yàn),國(guó)內(nèi)自主創(chuàng)新藥物谷美替尼開始招募患者

　　谷美替尼(SCC244)由上海藥物所研發(fā)，為結(jié)構(gòu)全新,、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型c-MET抑制劑藥物,。體內(nèi)外藥效學(xué)、作用機(jī)制,、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以安全性評(píng)價(jià)等臨床前研究證實(shí),，谷美替尼具有安全、有效,、質(zhì)量可控等特點(diǎn),。目前谷美替尼已順利獲批進(jìn)入臨床Ⅰ期，治療存在MET突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多中心臨床試驗(yàn)正在全球范圍內(nèi)開展,。

　　試驗(yàn)名稱

　　評(píng)估口服谷美替尼(SCC244,，一種高度選擇性c-MET抑制劑)在具有 c-MET 改變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有效性和安全性的多國(guó)、多中心,、開放Ⅰb/Ⅱ期臨床研究

　　納入標(biāo)準(zhǔn)

　　1,、年齡18~80歲(含兩端)，男性或女性;

　　2,、經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的非小細(xì)胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌),，腫瘤分期Ⅲb/Ⅳ期;

　　3、既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗(含鉑化療方案包括新輔助,、輔助化療),、化療不耐受或者不適合進(jìn)行化療的,、經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)診斷的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌)患者并且具備至少一種以下c-MET改變(既往當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室診斷或中心實(shí)驗(yàn)室診斷)的情況之一：(限Ⅰb期研究)

　　①M(fèi)ET 14外顯子跳躍突變;

　?、贛ET擴(kuò)增(GCN≥5);

　?、跰ET蛋白過(guò)表達(dá)(IHC3+);

　　4、詳細(xì)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)可咨詢?nèi)蚰[瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部,。

　　申請(qǐng)流程

　　需要申請(qǐng)臨床試驗(yàn)的患者需將基因檢測(cè)報(bào)告,、病理報(bào)告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行初步評(píng)估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測(cè)報(bào)告,、推薦新藥及用藥方案,，并匹配適合入組的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

　　注：請(qǐng)將基因檢測(cè)報(bào)告,、診斷報(bào)告電子版或清晰照片發(fā)送至[email protected],，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學(xué)部收到報(bào)告分析完畢后一個(gè)工作日內(nèi)電話聯(lián)系,。