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34歲已婚女性,，有生育要求,，因停經(jīng)3月就醫(yī)，所患何病,？ 病歷摘要 患者陳××,，女，34歲,，因停經(jīng)3月于2016年6月28日至我院門診就診,，有生育要求。 現(xiàn)病史 患者平素月經(jīng)不規(guī)則,，14歲初潮,，5~6天/30~60天，量中等,，無(wú)痛經(jīng),。LMP：2016年3月中旬，量如平素月經(jīng)量,，無(wú)痛經(jīng),。2004年開(kāi)始月經(jīng)稀發(fā)，5~6天/2~4月,，月經(jīng)量正常,，用黃體酮有撤退出血。2010年始開(kāi)始在深圳市某醫(yī)院就診,，考慮“多囊卵巢綜合征”,，予每3個(gè)月給予孕激素撤退來(lái)1次月經(jīng)，嚴(yán)密觀察,。2012年12月結(jié)婚,，2013年5月開(kāi)始服環(huán)丙孕酮/炔雌醇3個(gè)月,，月經(jīng)規(guī)則后予氯米芬促排卵,，監(jiān)測(cè)排卵指導(dǎo)受孕，2014年7月順娩一女孩,。哺乳期9個(gè)月無(wú)月經(jīng)來(lái)潮,。2015年9月因停止喂奶5個(gè)月無(wú)月經(jīng)來(lái)潮再次就診于深圳市某醫(yī)院，予黃體酮治療月經(jīng)來(lái)潮,，后4個(gè)月有月經(jīng)來(lái)潮,。2016年僅月經(jīng)來(lái)潮1次。 既往史：平素體健,，否認(rèn)有急慢性病史,，無(wú)手術(shù)及外傷史。 家族史：否認(rèn)有遺傳性疾病家族史,。 個(gè)人史：無(wú)特殊,。 月經(jīng)史：14歲初潮，5~6天/30~60天，量中等,，無(wú)痛經(jīng),。LMP：2016年3月中旬。 婚育史：已婚,。孕2產(chǎn)1,，2014年7月順產(chǎn)1嬰。 體格檢查 身高155cm,，體重65kg,，BMI 27.1kg/m2。眉毛濃密,，面部無(wú)明顯痤瘡,，頸部及腋下未見(jiàn)黑棘皮癥，上唇可見(jiàn)唇毛,、腹部中線毛發(fā)濃密,。雙乳發(fā)育Ⅴ級(jí)，乳暈周圍未見(jiàn)異常毛發(fā),。雙側(cè)大腿內(nèi)側(cè)毛發(fā)較濃密,。 婦科檢查 外陰發(fā)育正常，陰毛分布濃密,。陰道通暢,，分泌物色正常。宮頸輕度糜爛,，無(wú)接觸性出血,，無(wú)抬舉痛。子宮體前位,，正常大小,，質(zhì)中，無(wú)壓痛,，邊界清楚,，活動(dòng)可。雙側(cè)附件未捫及異常,。 F-G評(píng)分5分（上唇1分,，下腹部2分，大腿2分）,。 輔助檢查 1.2016年6年28日查性激素六項(xiàng)示FSH 1.48IU/L,，LH 6.42IU/L，E2 169pg/ml,，T 0.38ng/ml,，PRL 11.41ng/ml,，P 12.66ng/ml。 2.2016年6月28日陰道彩超：子宮內(nèi)膜厚23mm,，回聲不均,，右側(cè)卵巢大小約35mm×19mm，左側(cè)卵巢大小約42mm×25mm,，雙側(cè)卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小卵泡回聲,，＞12個(gè)，較大者約5mm×3mm（R）,、6mm×5mm（L）,。 門診診斷 多囊卵巢綜合征。 診治經(jīng)過(guò) 初診給予黃體酮針20mg,，每日1次,，肌肉注射用3天后撤退出血。于2016年7月4月經(jīng)第3天復(fù)診,，予環(huán)丙孕酮/炔雌醇口服3個(gè)月,。2016年8月1日陰道彩超：子宮內(nèi)膜厚度5mm，右側(cè)卵巢大小約40mm×19mm,，左側(cè)卵巢大小約39mm×25mm,，雙側(cè)卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小卵泡回聲，＞12個(gè),，較大者約8mm×5mm（R）,、7mm×7mm（L）。 2016年9月26日（月經(jīng)第3天）查性激素六項(xiàng)示FSH 7.61IU/L,，LH 6.21IU/L,，E2 70pg/ml，PRL 5.03ng/ml,，T 0.41ng/ml,，P 0.22ng/ml。當(dāng)日給予氯米芬片50mg口服,，共5天促排卵治療,，監(jiān)測(cè)排卵有成熟卵泡,，指導(dǎo)同房,，未受孕。 2016年10月25日（月經(jīng)第5天）復(fù)診,，繼續(xù)予氯米芬片50mg口服,，共5天促排卵治療，監(jiān)測(cè)排卵,。2016年11月4日（月經(jīng)第13天）陰道彩超：子宮內(nèi)膜厚度10mm,，雙側(cè)卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)卵泡回聲,，較大約23mm×16mm（左），雙側(cè)附件區(qū)未見(jiàn)異?；芈?。予絨促性素針10000 IU肌肉注射促排卵，指導(dǎo)同房,。 2016年11月26日血HCG 1746IU/L,，P 13.26ng/ml，E2 305pg/ml,。確定妊娠,。 2016年12月7日彩超：宮內(nèi)妊娠，胚胎存活,，估計(jì)孕周6周1天,。 最后診斷 多囊卵巢綜合征。 問(wèn)題與思考 （一）該疾病的特點(diǎn)和治療思路 該病例的特點(diǎn)如下：患者月經(jīng)稀發(fā)10余年,，已確診多囊卵巢綜合征6年,，2014年促排卵后生育一女?huà)耄F(xiàn)要求生育二胎,。該患者病史較長(zhǎng),，月經(jīng)稀發(fā)伴肥胖，多毛,。治療上首先應(yīng)建議患者注意生活方式,，調(diào)整飲食、運(yùn)動(dòng),，減重,。患者雖然雄激素水平不高,，但有高雄的臨床表現(xiàn)（多毛）,，先予口服避孕藥治療再予促排卵治療。經(jīng)過(guò)4個(gè)月治療,，患者受孕成功,。 （二）如何診斷多毛？ 臨床雄激素過(guò)多可表現(xiàn)為多毛,、痤瘡或脫發(fā)等,，在合并肥胖的PCOS患者中還可見(jiàn)到黑棘皮癥。其中多毛被認(rèn)為是高雄激素血癥的最好標(biāo)志,。同時(shí)在這些雄激素過(guò)多的臨床表現(xiàn)中,，可以量化的指標(biāo)只有多毛評(píng)分（Ferriman-Gallway score，F(xiàn)-G評(píng)分）,，但F-G評(píng)分的界值在不同種族,、不同年齡的婦女間有差異,，不同的觀察者之間也存在主觀差異。2013年中國(guó)社區(qū)女性PCOS流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,，我國(guó)育齡人群PCOS患病率為5.61%（894/15924）,，得到適合我國(guó)人群特點(diǎn)的多毛診斷標(biāo)準(zhǔn)mF-G評(píng)分＞4分。mF-G涉及的9個(gè)部位可簡(jiǎn)化為上唇,、大腿及下腹3個(gè)部位≥2分亦可診斷,。本例患者總睪酮水平正常，但有多毛的臨床表現(xiàn),，可以通過(guò)計(jì)算游離睪酮指數(shù)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估患者體內(nèi)雄激素水平,。 （三）多囊卵巢患者月經(jīng)紊亂及高雄激素如何處理？ 2013年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AES）制定的PCOS治療指南建議：Ⅰ類證據(jù)表明：口服避孕藥（OC）為PCOS患者調(diào)節(jié)月經(jīng),、治療高雄激素血癥的一線藥物,。 復(fù)方短效口服避孕藥治療多囊卵巢綜合征的機(jī)制如下：①高效的雌孕激素能抑制性腺軸，抑制LH分泌（因?yàn)槁雅菽ぜ?xì)胞在LH作用下膽固醇生成雄激素,，雄激素進(jìn)入顆粒細(xì)胞,，F(xiàn)SH促進(jìn)芳香化酶活性，將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,，即兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說(shuō)）,，從而使雄激素分泌減少,。②避孕藥中的炔雌醇可以使性激素結(jié)合蛋白升高,，睪酮入血以后19%與白蛋白相結(jié)合,，80%與性激素結(jié)合蛋白相結(jié)合，游離的只有1%,，而游離的雄激素具有活性,，結(jié)合的雄激素沒(méi)有活性，無(wú)論用哪一種避孕藥,，它的炔雌醇使性激素結(jié)合蛋白升高,，從而使游離的雄激素減少。③另外復(fù)方短效口服避孕藥還可通過(guò)減少孕烯醇酮的形成或直接影響促腎上腺皮質(zhì)激素ACTH釋放,，抑制腎上腺來(lái)源的雄激素合成,。④所含的孕激素本身具有抗雄激素的作用：如環(huán)丙孕酮、屈螺酮,。 但使用OC之前應(yīng)充分評(píng)估患者條件,，以下患者使用避孕藥后可能嚴(yán)重并發(fā)癥：①35歲以上的吸煙患者，每日吸煙＞15支,；②高血壓患者：使用藥物控制后血壓異常（高壓≥160mmHg或低壓≥100mmHg）,；③糖尿病患者并發(fā)血管病變：如腦血管、視網(wǎng)膜病變,、腎臟病變,；④糖尿病患者病程＞20年。 環(huán)丙孕酮/炔雌醇是一種口服復(fù)方避孕藥,，含有炔雌醇和醋酸環(huán)丙孕酮（CPA）,，CPA是人工合成的孕激素，兼有抗促性腺激素和抗雄激素作用,，是抗雄激素活性最強(qiáng)的孕激素,，廣泛應(yīng)用于多囊卵巢患者的治療。其作用機(jī)制有：①抑制促性腺激素過(guò)多分泌,；②抑制卵巢和腎上腺來(lái)源的雄激素過(guò)多分泌,；③增加SHBG的濃度，降低雄激素活性,；④抑制IGF-1的作用,；靶器官上競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，抑制雄激素活性,。對(duì)于高雄無(wú)排卵的有生育要求的多囊卵巢患者,，一般使用環(huán)丙孕酮/炔雌醇治療至少3個(gè)月后視激素水平變化，再進(jìn)行促排卵治療,；用于治療多毛或痤瘡,，一般需使用6~12個(gè)月。 （四）多囊卵巢患者促排卵方案的選擇,？ 對(duì)于有生育要求的患者,，在生活方式調(diào)整、月經(jīng)周期調(diào)整的基礎(chǔ)治療后,，進(jìn)行促排卵治療,。ESHRE/ASRM于2007年發(fā)表共識(shí)： 一線治療，氯米芬（CC）：適用于有一定內(nèi)源性雌激素水平的無(wú)排卵者,，作用機(jī)制是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體,，以阻斷內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋，促使下丘腦分泌更多的GnRH及垂體促性腺激素,。于月經(jīng)第3~5日開(kāi)始使用,，連用5日，首次劑量一般為50mg,，若B超檢測(cè)無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡,，下周期可遞增至100~150mg。使用CC誘導(dǎo)排卵3~6個(gè)周期,，若仍未妊娠,，應(yīng)嘗試二線治療。CC促排6周期的累計(jì)妊娠率為50%~60%,，不良反應(yīng)較少,，多胎率＜10%,，OHSS發(fā)生少見(jiàn)。誘導(dǎo)排卵的有效率與妊娠率與患者年齡,、BMI,、游離雄激素指數(shù)（FAI）相關(guān)。近年來(lái),，芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑）也被納入一線促排卵治療,，其作用機(jī)制是抑制芳香化酶活性，降低雌激素水平,，在早卵泡期應(yīng)用可解除雌激素的負(fù)反饋,，增加內(nèi)源性Gn的分泌；阻礙卵巢內(nèi)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,，卵巢內(nèi)高濃度的雄激素使得FSH基因表達(dá)增加,，卵泡對(duì)Gn的敏感性增加；卵泡內(nèi)聚集的雄激素可刺激IGF-1及其他細(xì)胞因子,，協(xié)同F(xiàn)SH促進(jìn)卵泡生長(zhǎng),。2014年一篇納入26例RCT，共5560例受試者的薈萃分析表明：使用來(lái)曲唑患者的活產(chǎn)率高于使用CC的患者,。 二線治療：①外源性促性腺激素：對(duì)CC抵抗的PCOS患者,，使用小劑量外源性Gn誘導(dǎo)排卵，可選用HMG或FSH,，6個(gè)月的累計(jì)妊娠率超過(guò)50%,，多胎妊娠率約為3%，需警惕OHSS的發(fā)生,，治療過(guò)程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)卵巢反應(yīng),。研究表明，來(lái)曲唑聯(lián)合小劑量高純度HMG是一種安全有效的選擇,，能減少過(guò)度刺激并增加妊娠率,。②腹腔鏡下卵巢打孔術(shù)（LOS）：LOS有效性＜50%，術(shù)后部分患者仍需配合使用藥物誘導(dǎo)排卵治療,，由于存在一定創(chuàng)傷性,，故僅用于難治性PCOS患者，且手術(shù)對(duì)卵巢功能的遠(yuǎn)期影響目前仍受到關(guān)注,。 三線治療,，IVF-ET：據(jù)報(bào)道，在肥胖的PCOS患者中大約30%~45%會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和高胰島素血癥,。PCOS患者的代謝異常和高雄激素血癥可能會(huì)持續(xù)一生,。患者年輕時(shí)以月經(jīng)紊亂、多毛,、生殖障礙等表現(xiàn)為主,，隨著年齡的增長(zhǎng)，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如2型糖尿病,、心血管疾病,、癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,。雖然本例患者經(jīng)治療后成功妊娠,，但是沒(méi)有對(duì)該患者進(jìn)行代謝異常方面的評(píng)估，應(yīng)完善口服糖耐量試驗(yàn),、胰島素釋放試驗(yàn),、血脂水平等檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)代謝異常并進(jìn)行干預(yù),，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生,。 總結(jié)與指導(dǎo) 多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種最常見(jiàn)的婦科內(nèi)分泌疾病之一，在臨床上以雄激素過(guò)高的臨床或生化表現(xiàn),，持續(xù)無(wú)排卵,、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎０橛幸葝u素抵抗和肥胖,。 由于PCOS的根本病因不清,，尚無(wú)獨(dú)特的單一的有效治療方案。PCOS一旦出現(xiàn)則終身存在,，但癥狀和體征可能改變或受到治療的影響,。治療目的：近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、促進(jìn)生育,、治療多毛和痤瘡,、控制體重；遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病,、保護(hù)子宮內(nèi)膜,，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌、心血管疾病,。治療方案： 1.調(diào)整生活方式：控制飲食,、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、減輕體重,。絕大多數(shù)研究表明：體重減輕5%~15%,，就可改善月經(jīng)紊亂及高雄激素血癥，改善排卵情況,，恢復(fù)排卵,，同時(shí)能降低患者空腹血糖、胰島素及血糖代謝。 2.藥物治療：①調(diào)整月經(jīng)周期：口服避孕藥或孕激素后半周期療法,；②促排卵治療：CC,、來(lái)曲唑、Gn,；③改善胰島素抵抗：二甲雙胍,。 3.手術(shù)治療：因手術(shù)效果有爭(zhēng)議，目前臨床反復(fù)藥物治療失敗的患者才考慮手術(shù)治療,。手術(shù)可以直接降低卵巢局部雄激素水平,，主要方式有：①卵巢楔型切除；②腹腔鏡下卵巢打孔,；③B超引導(dǎo)下卵泡穿刺,。手術(shù)指征：①不孕時(shí)間小于3年；②術(shù)前LH＞10IU/L,。 （環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：常路） |
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