2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會《甲狀腺結節(jié)診斷和治療臨床實踐醫(yī)學指南》解讀

李曉曦

中國實用外科雜志 2017 Vol.37(2) : 157-161

甲狀腺結節(jié)對于臨床實踐最主要的挑戰(zhàn)是除外惡性病變,。2016 年5 月,，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會更新的《甲狀腺結節(jié)診斷和治療臨床實踐醫(yī)學指南》基于新的循證醫(yī)學證據(jù)，討論了處理甲狀腺結節(jié)的關鍵問題,，包括病史和體檢,、以高分辨超聲檢查（US）為基礎的惡性風險分類、US引導下細針穿刺活檢（FNA）的指征,、FNA 標本的細胞學分類,、免疫組化和分子檢測在FNA 中的作用、甲狀腺結節(jié)的治療抉擇和隨訪策略,。

甲狀腺結節(jié),；指南

中圖分類號：R6 文獻標志碼：A

2016 年5 月，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（American Association of Clinical Endocrinologists,，AACE）在其官方雜志Endocrine Practice 上發(fā)表了第3 版《甲狀腺結節(jié)診斷和治療臨床實踐醫(yī)學指南》（以下簡稱新指南）［1］,，新指南是AACE與美國內(nèi)分泌學院（American College of Endocrinology，ACE）和意大利臨床內(nèi)分泌協(xié)會（Associazione Medici Endocrinologi,，AME）共同努力的結果（2006 年發(fā)表的第1 版指南是AACE,、ACE 和AME 的合作結果，2010 年發(fā)表的第2 版指南是由AACE,、ACE 和歐洲甲狀腺協(xié)會共同合作）,。新指南工作組由20 位專家參加，大多數(shù)是內(nèi)科醫(yī)師,。與2006 年第1 版和2010 年第2 版指南實施步驟相同,，新指南的產(chǎn)生是基于文獻的復習和解讀，復習的文獻多達367 篇,，文獻的跨度為60 年（1955—2015 年）,，只有在某些不夠確定的領域才引入專家的意見。

新指南秉承舊版指南宗旨,，不涉及甲狀腺癌的處理,，只是針對甲狀腺結節(jié)和結節(jié)性甲狀腺腫的診治，但包括了對妊娠期和兒童甲狀腺結節(jié)的處理,。與舊版指南不同的是,，新指南特別強調(diào)在處理甲狀腺結節(jié)過程中避免實施不必要的診斷程序、避免內(nèi)科或外科的過度治療,，強調(diào)重視病人信息和意愿,、重視當?shù)蒯t(yī)療環(huán)境和可能提供的技術資源、重視參與臨床決策者和多學科意見,。

甲狀腺結節(jié)在健康人群中的檢出率高達50%~60%,，但無論是出于影響甲狀腺功能、產(chǎn)生諸如壓迫等臨床癥狀考慮，還是只是美容方面考慮,，絕大多數(shù)的甲狀腺結節(jié)都是無關緊要的,。新指南認為，甲狀腺結節(jié)對于臨床實踐最主要的挑戰(zhàn)是除外惡性病變,。而實現(xiàn)此目的首先需要的措施,，同時也是處理甲狀腺結節(jié)的基石包括高分辨超聲檢查（high-resolution ultrasonography，US）,、測定超敏促甲狀腺激素（sensitive thyrotropin,，TSH）、細針穿刺活檢（fine-needle aspiration biopsy,，FNA）,，并結合臨床病史和體檢的發(fā)現(xiàn)進行分析。當然,，如果TSH 降低,，甲狀腺核素顯像有助于發(fā)現(xiàn)功能自主的甲狀腺結節(jié)，測定T3,、T4 可以判斷是臨床型甲狀腺功能亢進還是亞臨床甲狀腺功能亢進,；如果TSH 增高可以進一步測定甲狀腺自身抗體,，如甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase anti?bodies,，TPOAbs）以判斷橋本甲狀腺炎。新指南除了一如既往地強調(diào)病史和體檢在處理甲狀腺結節(jié)的重要性以外,，特別細致地討論了以US 為基礎的惡性風險分類,、US 引導下FNA 的指征、FNA 標本的細胞學分類,、免疫組化和分子檢測在FNA 中的作用,、甲狀腺結節(jié)的治療抉擇和隨訪策略。

甲狀腺US 的對象是捫及甲狀腺結節(jié),、甲狀腺腫大,、疑為惡性疾病所致的頸部淋巴結腫大以及有甲狀腺惡性腫瘤高風險的人群，例如有頭頸部放射性照射史,，包括甲狀腺髓樣癌,、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2 型、乳頭狀甲狀腺癌在內(nèi)的家族史,，年齡＜14 歲或＞70 歲,，男性，結節(jié)增大,、質(zhì)硬,、固定，頸淋巴結腫大、持續(xù)的聲音嘶啞,、吞咽困難或呼吸困難等,。對于捫診時甲狀腺正常的普通人群、甲狀腺疾病低風險人群,，US 不被推薦為篩查的方法,。

在甲狀腺結節(jié)的診斷程序中，US 是目前敏感性最高的檢查方法,，可測量結節(jié)的大小,、確定結節(jié)的內(nèi)部結構等。2014 年一篇Meta 分析顯示,，在納入分析的41 項研究,、29678 例甲狀腺結節(jié)中，US 診斷為惡性的病例均為組織學證實,，US 診斷為良性的病例或為組織學證實,，或為臨床觀察證實。規(guī)范的US 報告應該標明結節(jié)的位置,、形狀,、大小、邊界,、內(nèi)部結構,、回聲和血流狀態(tài)等，并仔細描述惡性結節(jié)的可能性和區(qū)域性淋巴結的狀態(tài),。提示甲狀腺結節(jié)為惡性的US 征象包括：結節(jié)的高度大于寬度［相對危險度（odds ratio, OR）值為10.15）］,、缺乏聲暈（OR 值為7.14）、微小鈣化（OR 值為6.76）,、邊界不規(guī)則（OR 值為6.12）,、回聲減低（OR值為5.07）、實性結節(jié)（OR 值為4.69）,、結節(jié)內(nèi)部血流豐富（OR 值為3.76）等,。

新指南復習了現(xiàn)有的一些甲狀腺結節(jié)的超聲診斷分類系統(tǒng)，例如英國甲狀腺學會（British Thyroid Association,，BTA）甲狀腺癌診治指南,、美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）成人甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南［2］,、甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid imaging reporting and data systemfor ultrasonography,，TI-RADS）［3］等。TI-RADS 是正在逐步被廣泛接受和采用的分類系統(tǒng),，TI-RADS 將甲狀腺結節(jié)分為6 類,，分別是TI-RADS 1 類（陰性,，惡性率0），TI-RADS 2 類（良性病變,，惡性率0）,，TI-RADS 3 類（無可疑超聲表現(xiàn)，惡性率1.7%）,，TI-RADS 4類［可以再細分4a（1 個可疑超聲表現(xiàn),，惡性率3.3%）、4b（2 個可疑超聲表現(xiàn),，惡性率44.4%）,、4c（3 個或4 個可疑超聲表現(xiàn)，惡性率72.4%）］,，TI-RADS 5 類（5 個可疑超聲表現(xiàn),，惡性率87.5%以上），TI-RADS 6 類（病理學檢查確定為惡性）,。2015 年版ATA 指南推薦的甲狀腺結節(jié)的超聲診斷分類系統(tǒng),，是將甲狀腺結節(jié)的超聲發(fā)現(xiàn)分為5 個類別（圖1），分別為高度懷疑（惡性程度70%~90%）,、中度懷疑（惡性程度10%~20%）,、低度懷疑（惡性程度5%~10%）、極低度懷疑（惡性程度＜3%）和良性（惡性程度＜1%）［2］,。

新指南認為這些分類不夠簡單實用,，建議根據(jù)可能的惡性風險使用3 個類別的超聲惡性風險分級：低風險病變（惡性風險約為1%）超聲特征為甲狀腺囊腫成分>50%，結節(jié)含膠質(zhì)成分可伴有強回聲的反射偽像,，如彗星尾征,，等回聲網(wǎng)格狀的海綿樣結節(jié),；中等風險病變（惡性風險約為5%～15%）,，結節(jié)超聲特征為等回聲結節(jié)，伴有中央血管生成,、粗大鈣化,、不明確的強回聲灶和彈性成像硬度增加；高風險病變（惡性風險約為50%～90%）,，結節(jié)超聲特征：結節(jié)顯著低回聲,、細小鈣化、邊界不規(guī)則,、高度大于寬度（國內(nèi)大多描述為縱橫比>1）,、包膜外生長、可疑的局部淋巴結腫大（圖2）,。

由于跟隨在甲狀腺結節(jié)FNA 后的常是外科手術治療,，所以是否進行甲狀腺結節(jié)的FNA,，其實是在實屬不必要的診斷程序和手術治療與延宕診斷可能導致的風險之間的抉擇。新指南認為,，雖然US 引導下的FNA 安全,、可靠、準確,，但是對于直徑<5 mm 的結節(jié),，應該選擇US 監(jiān)測隨訪而不是活檢。盡管沒有確鑿的數(shù)據(jù)表明甲狀腺結節(jié)直徑<5 mm 就沒有癌癥的風險,，預后絕對良好,，但新指南并沒有說明對直徑<5 mm 的結節(jié)不進行活檢的理由。有學者的解釋是,，“知道”這些生長非常緩慢,、甚至根本不會進展的癌結節(jié)存在病人對生活質(zhì)量產(chǎn)生的不利影響，遠大于“不知道”的不確定性對其生活質(zhì)量的影響［4］,。

對于最大徑為5～10 mm 的結節(jié),，有惡性的US 特征，并有頸部淋巴結腫大和甲狀腺外侵犯時,，可考慮行FNA,。如結節(jié)直徑>10 mm，US 為中度風險的甲狀腺病變,，不能確認性質(zhì)為良性時,，應行FNA。對于US 顯示為低度風險的甲狀腺病變,，例如結節(jié)呈海綿樣改變,、囊性成分>50%等，只有結節(jié)直徑≥20 mm 或進行性增大,，有高危病史或有甲狀腺手術史或微創(chuàng)的射頻消融治療史,，才進行FNA。直徑＞10 mm 的US 高風險結節(jié)和直徑＞20 mm 的US 中等風險結節(jié),，應該進行FNA,。如果甲狀腺結節(jié)靠近甲狀腺包膜或鄰近氣管、有可疑的淋巴結腫大,、甲狀腺結節(jié)存在甲狀腺外侵犯,、病人有甲狀腺癌病史或家族史、病人有臨床上懷疑可能是甲狀腺癌的表現(xiàn),，例如聲音嘶啞時,，應該行FNA。

對于核素顯像提示為有功能的甲狀腺結節(jié),、US 沒有可疑惡性特征的甲狀腺結節(jié)不必進行FNA,。

無論是單發(fā)結節(jié)還是多發(fā)結節(jié),，患癌的風險是相同的，因而多發(fā)結節(jié)行FNA 者應是US 可疑惡性的結節(jié),，而不是較大的結節(jié),，也不是臨床上明顯的結節(jié)。甲狀腺結節(jié)US 的彈性成像技術可檢測結節(jié)的硬度,，是US 的補充檢查手段,，但不能取代灰階US，當彈性成像顯示結節(jié)硬度增加時應進行FNA,。不推薦超聲造影用于診斷甲狀腺結節(jié),，而推薦其用于對甲狀腺結節(jié)射頻消融區(qū)域的評估。

被廣泛使用的甲狀腺FNA 細胞學診斷報告是甲狀腺細胞病理學Bethesda 報告系統(tǒng)（Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology,，BSRTC）［5］,。BSRTC 的6 個診斷分類是：（1）標本無法診斷或不滿意，惡性風險1%~4%,。（2）良性病變,，惡性風險0~3%。（3）意義不明確的細胞非典型病變或濾泡性病變（atypia of undetermined significance/follicular lesionof undetermined significance,，AUS/FLUS）,，惡性風險5%~15%。（4）濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤（follicular  neoplasm/suspiciousfor follicular neoplasm,，FN/SFN）,，惡性風險15%~30%。（5）可疑惡性腫瘤,，惡性風險60%~75%,；（6）惡性腫瘤，惡性風險97%~99%,。2015 年版的ATA 指南也推薦依據(jù)BSRTC 報告甲狀腺FNA的細胞學診斷［2］,。

新指南推薦的甲狀腺FNA 的細胞學檢查結果報告分為5 個類別：不能診斷、良性,、不確定,、可疑惡性和惡性，與BSRTC 分類不同的是將AUS/FLUS 和FN/SFN 歸入不確定,，并將不確定的類別再分為低危的不確定和高危的不確定2個亞類別。新指南認為,，AUS/FLUS 和FN/SFN 的這些FNA標本代表的可能是腺瘤樣增生,、濾泡性腺瘤、濾泡性癌,、嗜酸細胞增生,、甲狀腺乳頭狀癌的濾泡亞型等,，局灶性的非典型細胞核的特點可能是與甲狀腺乳頭狀癌的濾泡亞型相關。濾泡性甲狀腺癌的診斷主要依據(jù)的是腫瘤包膜和（或）脈管侵犯狀況,，不同于甲狀腺乳頭狀癌具有典型的細胞核特點,，包括細胞核增大、重疊,，呈毛玻璃樣,，伴有核溝、核內(nèi)假包涵體等,，足以成為診斷甲狀腺乳頭狀癌的金標準［6-7］,。對于AUS/FLUS 和FN/SFN，以細胞學特征為基礎的診斷不能可靠地排除癌癥,，將其定為低危的不確定和高危的不確定可能更加實際,。我國2012 年版《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》也建議采用不能診斷、良性,、不確定,、可疑惡性和惡性判定FNA結果［8］。

在鑒別甲狀腺結節(jié)的良惡性時,，要綜合臨床表現(xiàn),、影像學檢查、實驗室結果和細胞學證據(jù),，但FNA 是性價比最高的方法,。一篇Meta 分析研究了25 445 例次FNA，在其中手術治療的25%病例中,，FNA 的敏感度為97.0%,，特異度為50.5%，診斷準確率為68.8%,。US 引導下的FNA 較之捫診下的FNA 更加準確,，漏診惡性甲狀腺結節(jié)的所謂假陰性為1%，假陽性在不同的文獻中分別是<1%~7%,。

細胞學檢查良性結果的結節(jié)需要臨床和US 的監(jiān)測隨訪,。如果臨床和US 檢查疑為惡性結節(jié)，或結節(jié)明顯的進行性增大（觀察期間體積增加>50%）時應該重復FNA,。在對于細胞學檢查結果不確定的結節(jié),，沒有任何的單一細胞化學或遺傳標記物具有足夠的特異度和敏感度能夠肯定地除外惡性，但是在處理這些病人的時候,，結合免疫組化,、分子標記物、細胞學亞型,、超聲彈性成像,、以及其他的影像學技術,，可以獲得更多的資訊。對于某些特定的病例,，測定FNA 針管洗脫液的激素水平可以提高FNA 的診斷準確率,，例如疑為甲狀腺癌的頸部轉移腫塊、增大的甲狀旁腺等,。

4.1 FNA 不能診斷的甲狀腺結節(jié)

甲狀腺結節(jié)的FNA 標本不能診斷,，可能是因為標本中的濾泡上皮細胞數(shù)量過少，甚至缺乏,，更可能是活檢技術問題,，包括標本的保存、制片及染色的不恰當,。>50%的病例可以在重復FNA 檢查時得到滿意的結果,。一組FNA 不能診斷的595 例甲狀腺結節(jié)，在重復FNA 后的最后診斷分別是良性58.5%,，不確定9%,，可疑惡性腫瘤11.8%，但約有10%的甲狀腺結節(jié)在重復FNA 后仍然不能診斷,。FNA 不能診斷的甲狀腺結節(jié)中惡性腫瘤的發(fā)生率為2%~16%,，特別是囊腫和以囊腫為主（>50%）的結節(jié)。如果FNA 時的抽吸物都是膠凍狀成分,、或是取自US 表現(xiàn)為完全囊性的結節(jié)成分而不能診斷時,，應該注明是膠凍狀囊腫，并需要臨床和US 的監(jiān)測隨訪,。

對于甲狀腺的實性結節(jié),，如果FNA 的細胞學檢查結果為不能診斷，可以選擇US 引導下的空芯針穿刺（core-needle biopsy,，CNB）進行組織學評估,；如果臨床表現(xiàn)和US 的發(fā)現(xiàn)明顯不是惡性結節(jié)時可以選擇密切監(jiān)測,；懷疑為惡性的病例應該手術切除,。

4.2 FNA 為良性的甲狀腺結節(jié)

對于沒有癥狀,、沒有臨床和US 惡性風險,、FNA 結果為良性甲狀腺結節(jié)的病人，隨訪即可,，包括臨床檢查,、US 和TSH 檢測,，間隔時間為12~24 個月,；如果結節(jié)的形態(tài),、大小變化不大，隨訪可2 年1 次,。絕大多數(shù)的良性結節(jié)不需要任何治療,，對于甲狀腺功能正常的病人也不推薦左旋甲狀腺制劑（LT4）的抑制治療。在碘缺乏地區(qū),，推薦補充碘,。對于年輕病人，甲狀腺腫大有小結節(jié)時,，可選擇LT4 治療,，但不必抑制TSH。亞臨床甲狀腺功能低下的病例可以適當用LT4 替代治療,。無論甲狀腺功能是亢進還是正常,，有癥狀（包括頸部壓迫感、吞咽困難,、呼吸困難,、疼痛等）的甲狀腺結節(jié)應該手術、或放射性碘治療,。對于良性的甲狀腺單發(fā)結節(jié),，合適的手術切除范圍是腺葉和峽部，對于多發(fā)結節(jié)應該是甲狀腺全切除,、或近全切除,，采用傳統(tǒng)的開放手術或腔鏡輔助手術均可。

考慮到外科手術存在的諸如費用,、手術風險,、終身的甲狀腺替代治療等問題，新指南詳細討論了相對創(chuàng)傷較小的非手術治療,。良性的甲狀腺囊性病變可穿刺抽液,，治療復發(fā)的良性囊性甲狀腺病變，首選經(jīng)皮穿刺注射無水酒精（percutaneous ethanol injection,，PEI）,。對于有癥狀、進行性增大的實性或囊實性的甲狀腺良性結節(jié),，US 引導下的熱消融治療（US-guided thermal ablation）可有效地控制結節(jié)的增大和局部癥狀,。對高功能或毒性甲狀腺結節(jié)也可行放射性同位素治療。在放射性同位素治療后,，85%~100%的甲狀腺高功能可恢復正常,；甲狀腺體積減小的過程較長，3 個月時減小35%,，1 年時減小45%,，3~5 年時減小50%~60%。4.3 FNA 為不確定的甲狀腺結節(jié)對于FNA 的細胞學結果為不確定的甲狀腺結節(jié)的處理，包括重復FNA 檢查,、密切隨訪觀察,、手術治療等情況，需要綜合考慮臨床表現(xiàn),、US,、彈性成像、多學科的會診,、病人的意愿等方面,。

低危的不確定甲狀腺結節(jié)在重復FNA 檢查后，約半數(shù)病例可以區(qū)分良性和惡性,。150 例FNA 為不確定的甲狀腺結節(jié)在重復FNA 檢查后的結果,，分別是不能診斷1.3%、良性36%,、AUS/FLUS 48.6%,、可疑惡性7.3%和惡性6.6%。雖然CNB 可能對AUS/FLUS 的病例有幫助,，但其價值仍有爭論,，檢查分子標記物的意義也還沒有定論。

高危的不確定甲狀腺結節(jié)的惡性風險是15%~30%,，重復FNA 檢查的幫助不大,，應該手術切除甲狀腺腺葉和峽部，并做病理學檢查,，通常不需要手術中的冰凍切片,。如果病人的臨床表現(xiàn)和US 特征都好，也可密切隨訪觀察而不是立即手術,。

4.4 FNA 為可疑惡性的甲狀腺結節(jié)

FNA 為可疑惡性的甲狀腺結節(jié)應該手術治療,，術中冰凍切片有助于手術方式的選擇。也可以重復FNA 檢查,?？梢蓯盒缘暮x是FNA標本的細胞學特征為惡性，卻又不能完全滿足診斷惡性的要求,，或細胞數(shù)量不足夠,。FNA 可疑惡性的甲狀腺結節(jié)最終被組織學確認為惡性者占60%~75%，絕大部分為甲狀腺乳頭狀癌,。

4.5 FNA 為惡性的甲狀腺結節(jié)

FNA 為惡性甲狀腺結節(jié)者約占2.7%~5.0%,，惡性風險>95%。雖然FNA 為惡性甲狀腺結節(jié)的有關治療和處理不是新指南涉及的重點,，但新指南也指出細胞學惡性的病例應該手術治療,，根據(jù)具體情況選擇甲狀腺全切除,、淋巴結清掃或相對保守的手術方式。在手術前進行評估,，包括US,、FNA 以及其他必要的影像學檢查等，以便適當?shù)挠媱澥中g,。對于意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺微小癌,，如果手術治療的風險高,、沒有腫瘤在甲狀腺外侵犯證據(jù)時,，也可以選擇密切地臨床和US 隨訪觀察。

（2016-09-29 收稿）