編譯：yuan,，編輯：小菌菌、江舜堯,。

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1 GMD可減輕肝脂肪變性和肝纖維化

為了評估GMD對NAFLD的治療效果,，我們對4組fa/fa大鼠分別進行低劑量GMD（3.5 mg/kg）,、高劑量GMD（7.0 mg/kg）、OCA陽性對照灌胃處理和無處理空白對照,，為期8周（圖1A）,。OCA是一種對NAFLD具有良好療效的一級選擇性法尼甾體X受體（FXR）激動劑，作為陽性對照,。

與空白對照fa/fa大鼠相比,，GMD治療可以劑量依賴性降低fa/fa大鼠的肝臟TC、LDL-C和TGs水平（圖1B和1C）,。3.5 mg/kg和7.0 mg/kg劑量GMD干預還導致肝臟游離脂肪酸(FFA)水平分別降低16.3%和17.9%（圖1D）,。陽性對照OCA對肝臟高脂血癥的作用弱于GMD。此外,，我們發(fā)現GMD治療（7.0 mg/kg）降低了fa/fa大鼠脂質從頭合成標記物的表達（例如,，Cpt1a編碼的肉堿棕櫚酰轉移酶1A、Acc1編碼的乙酰輔酶A[CoA]羧化酶,、Cebpa編碼的CCAAT增強子結合蛋白α和Dgat編碼的二酰甘油O-?；D移酶1的表達；圖1E）,，增加了一種脂肪氧化轉錄因子mRNA的表達（Ppara編碼的過氧化物酶體增殖物激活受體α,；圖1E）。GMD治療通過減少大泡性脂肪變、肝細胞氣球樣變和脂肪沉積,，明顯改善了肝臟脂肪變性（圖1F）,。

非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化是NAFLD的重要病理特征。GMD降低了血清天冬氨酸轉氨酶(AST)和丙氨酸轉氨酶(ALT)的活性（圖1G和1H）,，降低了肝內羥脯氨酸和轉化生長因子β1(TGF-β1,，一種促纖維化蛋白)含量（圖1I和1J），還降低了肝臟腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平（圖1K）和幾種炎性細胞因子標記物表達水平（Il1a,、Il1b,、Il6和Sirt1；圖1L）,。OCA降低肝羥脯氨酸和TGF-β1的活性明顯弱于GMD,。此外，在用Masson三色和天狼星紅染色的肝切片區(qū)域,，肝纖維化得到改善（圖1F）,。這些數據都支持GMD在減少非酒精性脂肪性肝炎方面的有效性。

為了進一步揭示GMD降低高脂血癥的機制,，我們測定了GMD治療的DIO小鼠肝臟的脂肪從頭生成,、脂質β氧化和VLDL分泌。5.0mg/kg和10.0 mg/kg GMD治療組顯著改善了糖和脂代謝紊亂（圖S1N-S1S）,。治療3周后，于采血前6h注射氘標記示蹤物（D2O）,。6h后新合成的棕櫚酸或膽固醇水平可以反映脂肪從頭合成程度,。與空白對照相比，5.0mg/kg和10.0mg/kg的GMD治療使新合成的棕櫚酸水平分別降低23.8%和36.5%,，新合成膽固醇水平分別降低7.2%和13.7%（圖1M）,。GMD治療小鼠血漿中β-羥基丁酸酯(βHBA)水平升高（圖1N），這表明GMD促進了脂質氧化,。此外,，用泊洛沙姆(poloxamer)觸發(fā)后，GMD治療小鼠的血漿TGs水平低于空白對照小鼠,，這支持GMD減少肝臟VLDL分泌（圖1O）,。因此，GMD可通過減少脂肪從頭生成和增加脂質氧化來減輕肝臟脂肪變性,，并通過抑制肝臟VLDL分泌來降低血脂水平,。

圖1.GMD可減輕肝脂肪變性和肝纖維化             

(A)顯示fa/fa大鼠GMD治療組和持續(xù)時間的研究設計。             

(B)肝臟TC,、LDL-C和HDL-C,。

(C)肝臟TG。

(D)肝臟FFA,。          

(E)肝臟脂質從頭合成標記物（Cpt1a,、Acc1,、Fasn、Cebpa和Dgat）和脂質氧化mRNA表達（Ppara,；N=5只/組）,。           

(F)H&E或油紅O染色或Masson三色或天狼星紅染色后肝臟外觀和肝臟切片的代表性圖像。比例尺,，100mm,。從不同的樣本中進行測量。

(G)血漿AST,。

(H)血漿ALT,。

(I)肝羥脯氨酸含量。             

(J)ELISA法測定肝臟TGF-β1水平,。

(K)ELISA法測定肝臟TNF-α水平,。             

(L)肝臟炎癥反應標志物的mRNA表達（Il1a、Il1b,、Il6和Sirt1,；N=5只/組）。             

(M)從DIO小鼠血漿中測定的新合成的棕櫚酸和膽固醇,。             

(N)DIO小鼠血漿βHBA水平,。             

(O)泊洛沙姆給藥后DIO小鼠血漿TG水平，作為VLDL分泌的測量,。

縮略語：lean,，SD大鼠對照；fa/fa,，Zucker（fa/fa）大鼠模型,；DIO，高脂飲食誘導肥胖小鼠,；GMD-H：給與GMD 7.0mg/kg的fa/fa大鼠和10.0mg/kg的DIO小鼠,；GMD-L，給與GMD 3.5mg/kg的fa/fa大鼠和5.0 mg/kg的喂養(yǎng)引發(fā)肥胖(DIO)小鼠,；OCA,，奧苯膽酸10 mg/kg。數據表示為平均值±標準誤（SEM）,。n=8/組,。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗。*p<0.05,；**p<0.01,；***p<0.001。

2 GMD改變fa/fa大鼠腸道微生物群的結構和功能

GMD作為一種有效的α-葡萄糖苷酶抑制劑，在我們的早期研究中,，被證明可以延緩腸道中碳水化合物的分解,，并改變腸道中碳水化合物的分布，這有助于腸道微生物群的變化,，正如報道過的阿卡波糖的作用,。

為了評估GMD對fa/fa大鼠腸道微生物群的影響，我們對盲腸內容物中的16S rRNA基因V3-V4區(qū)進行了高通量測序,。序列以相似度97%劃分為687個OTUs,。通過PCoA分析和NMDS分析，GMD處理的fa/fa大鼠（3.5和7.0 mg/kg）腸道微生物群的整體結構與空白對照fa/fa大鼠明顯不同（圖2A和S2B）,。

基于分類學分析顯示,，GMD治療的腸道微生物組成發(fā)生了顯著變化。在檢測到的21個科中,，GMD治療組的Eubacteriaceae, Ruminococcaceae, Porphyromonadaceae,Anaeroplamataceae和Peptostreptococcaceae水平降低,，而Enterobacteriaceae和Bacteroidaceae水平則明顯增加（圖2B和S2C）。在屬水平上,，GMD治療增加了Bacteroides和Clostridium XIVa水平,，但減少了Intestinimonas, Clostridium XIVb,Barnesiella, Clostridium XI和Lactobacillus水平（圖2C和2D）。在種水平上,，Kineothrixalysoides,，屬于ClostridiumXIVa的具有糖酵解產生丁酸鹽的功能，被發(fā)現在GMD治療組富集了56.5倍（相對豐度為4.3%,，log2倍變化[log2FC]為5.42,，p<0.001），相比于空白對照（圖2E）,。此外，GMD顯著升高B.xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei and B. uniformis（圖2E）,。在GMD治療組和空白對照組fa/fa大鼠中,，上述四種OTU的總相對豐度分別達到7.86%和1.3%。由于腸道共生菌B.thetaiotaomicron,、B.acidifaciens,、B.dorei和B.uniformis已被報道用于改善脂質代謝紊亂，因此我們認為GMD通過增加Bacteroides在NAFLD的治療效果中起著重要作用,。

圖2. GMD改變fa/fa大鼠腸道菌群結構,。

(A)利用加權UniFrac距離對所有樣本進行主坐標分析（PCoA）。

(B和C)不同處理下(B)科和(C)屬的變化,。             

(D)使用R Studio生成的熱圖顯示了相關屬的相對豐度,。百分數是核糖體數據庫項目（RDP）數據庫中的最佳匹配分類。

(E)各組間細菌種豐度的比較。通過DESeq2分析確定顯著性,。

數據表示為平均值±標注誤,。N=8只/組。*p<0.05,；**p<0.01,；***p<0.001；***p<0.0001,。

3 GMD增加了循環(huán)中葉酸水平和葉酸相關肝臟代謝

為發(fā)現GMD引起的大鼠腸道微生物群的功能變化,，我們對PICRUSt分析產生的KEGG路徑相對豐度進行LEfSe分析。在這些變化中,，葉酸作為碳轉移反應共酶底物的水溶性B9維生素,，其生物合成途徑被GMD在腸道中顯著富集（圖3A）。此外,，其他與葉酸代謝密切相關的途徑,，例如，“丙氨酸-天冬氨酸和谷氨酸代謝”,、“半胱氨酸和蛋氨酸代謝”,、“甘氨酸-絲氨酸和蘇氨酸代謝”、“煙酸和煙酰胺代謝”以及“β-丙氨酸代謝”,，均在GMD治療組顯著上調,。事實上，我們觀察到,，7.0 mg/kg GMD治療組的血漿葉酸增加22.6%,，肝臟葉酸增加23.8%（圖3B和3C），糞便葉酸濃度也相應增加（圖3D）,。哺乳動物的腸道微生物群已被證明能產生葉酸,，并在維持葉酸的體內平衡方面發(fā)揮重要作用。葉酸缺乏和耗盡與NAFLD的發(fā)病機制有關,。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是一個重要的生物分子,，參與三個關鍵代謝途徑，即轉甲基化,、轉硫和多胺合成,，其合成依賴于葉酸。在甲基化過程中,，SAM的甲基被磷脂酰乙醇胺N-甲基轉移酶（PEMT）轉移到磷脂酰乙醇胺上,，形成磷脂酰膽堿（PC）。PC,，作為組裝極低密度脂蛋白（       VLDL）的必要材料,，通過VLDL促進脂質輸出肝臟,。我們發(fā)現，GMD治療大鼠的SAM水平增加和Pemt基因上調（圖3E和3F）,。在轉硫過程中,，SAM的硫原子被轉移到半胱氨酸上，半胱氨酸是?；撬岷凸入赘孰模?/span>GSH）的前體,。GSH可通過清除過氧化物和自由基來減輕肝臟氧化應激。我們發(fā)現,，GMD治療增加了GSH水平,、GSH/氧化谷胱甘肽（GSSG）比率（圖3G和3H），以及抗氧化標記物表達（例如,，由gpx1編碼的谷胱甘肽過氧化物酶1,、由Sod1編碼的超氧化物歧化酶1和由Sod2編碼的超氧化物歧化酶2；圖3I）,。此外,，我們注意到在GMD治療的大鼠中，參與葉酸介導的單碳代謝的肝基因表達顯著增加,，包括Aldh1l1,、Pctf、Mthfs,、Dhfr,、Mat1a和Mtr（圖3F）。結合這些結果,，我們假設腸道微生物葉酸生物合成與GMD對NAFLD的有益影響之間存在密切的因果關系,，這表明產生葉酸的腸道細菌具有重要作用。

圖3. GMD增加fa/fa大鼠腸道葉酸生物合成并調節(jié)肝臟葉酸代謝             

(A)由PICRUSt預測LEfSe分析的腸道代謝途徑的相對豐度,。

(B-D)血漿(B),、肝臟(C)和糞便(D)葉酸含量。             

(E)肝臟SAM含量,。             

(F)肝臟葉酸調控單碳代謝標志物的mRNA表達（Pemt,、Aldh1l1、Mtrr,、Pcft、Mthfs,、Dhfr,、Mat1a、Mthfr和Mtr,；n=5只/組,。）,。

(G)肝臟GSH水平。             

(H)GSH與GSSG的比值,。            

(I)肝臟氧化應激標志物的mRNA表達（Gpx1,、Sod1和Sod2；n=5只/組,。）,。

數據以平均值±標準差表示。n=8只/組,。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗,。*p<0.05；**p<0.01,；***p<0.001,。

4 腸道Bacteroides激活葉酸調控的腸-肝信號以減少脂肪肝疾病

接下來，我們試圖找出腸道中造成葉酸分泌增加的腸道共生微生物,。對PICRUSt預測的葉酸生物合成功能和屬級腸道微生物進行了線性回歸相關分析,。結果表明，Bacteroides spp.與腸道葉酸生物合成功能正相關性最強（圖4A）,。迄今為止,，腸道Bacteroides spp.產生葉酸的能力尚未確定。首先,，我們分析了B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis基因組中參與葉酸細菌合成的基因,。結果，葉酸的完全合成途徑在這四種Bacteroides spp.中被鑒定出來,。但是，aroD,，一種氨基苯甲酸（pABA,；葉酸生物合成的前體）生物合成的必需基因，其同源基因在這四種菌中是缺失的（圖4B）,。根據以上分析,，在體外培養(yǎng)基中添加pABA，4株Bacteroides產葉酸總量在30.7～37.5mmol/L之間,。根據上述分析,，我們推測富集的Bacteroides spp.,，包括B. xylanisolvens, B.thetaiotaomicron, B. dorei和 B. uniformis，是GMD治療引起大鼠腸道葉酸水平升高的主要原因,。

圖4. B.xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis中的葉酸生物合成             

(A)腸道細菌屬水平與葉酸生物合成通路豐度的回歸相關分析,。             

(B)除aroD外， B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis基因組中葉酸及其兩個前體的生物合成基因（結果是基于使用已發(fā)表的基因組進行的蛋白質BLAST搜索）,。             

(C)添加pABA后，不同Bacteroides體外產生的總葉酸含量,。

BX, B. xylanisolvens; BT, B. thetaiotaomicron; BD, B.dorei; BU, B. uniformis. n=3只/組。數據以平均值±標準誤表示,。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗,。***p<0.001。

為了證實B. xylanisolvens（在四種Bacteroides spp.中富集量最大,、體外產生葉酸活性最強）富集的有益和因果關系，我們在HFD喂養(yǎng)引發(fā)肥胖(DIO)小鼠體內進行效率測定,。如圖5A所示,，我們每天給DIO小鼠分別經口灌胃PBS（空白對照）、熱滅活B. xylanisolvens（KBX）或活B. xylanisolvens（LBX）,，共4周,。與空白對照相比，LBX顯著改善了DIO小鼠的NAFLD癥狀,，降低了血漿和肝臟中FFA,、TGs和LDL-C水平（圖5B-5D和S4A-S4C）；減少大泡性脂肪變（H&E染色）,、肝細胞氣球樣變,、脂肪沉積（油紅O染色）和肝纖維化（天狼星紅染色）（圖5E）；降低肝損傷（AST活性）,、肝炎癥（肝TNF-α）和肝纖維化（肝羥脯氨酸和TGF-β1）標志物（圖5F-5I）,。LBX還顯著增加血漿和肝臟中的總葉酸水平（圖5J和5K），表明體內葉酸生物合成增強,。雖然不能自行合成pABA,，但B.xylanisolvens可以利用小鼠飼料中的pABA。此外,，我們還發(fā)現,，LBX治療后，葉酸相關代謝物（SAM和GSH）增加,，葉酸調控單碳代謝（如Pemt,、Aldh1l1、Dhfr和Mat1a,；圖5L-5O）上調,，這與GMD治療大鼠的相應變化一致。KBX治療對NAFLD沒有改善（圖5B-5E）,。

圖5. B.xylanisolvens干預降低DIO小鼠的肥胖并上調葉酸介導的單碳代謝             

(A)BX治療組和持續(xù)時間的研究設計：空白處理,、KBX治療和LBX治療的DIO小鼠。

(B)肝臟游離脂肪酸,。

(C)肝臟TG,。

(D)肝臟TC、LDL-C和HDL-C,。             

(E)H&E,、油紅O或天狼星紅染色后肝臟外觀和肝臟切片的代表性圖像。比例尺,，100μm,。從不同的樣品中進行測量。

(F)血漿AST,。

(G)ELISA法測定肝臟TNF-α水平,。

(H)肝臟羥脯氨酸含量。

(I)ELISA法測定肝臟TGF-β1水平,。

(J-K)血漿(J)和肝臟(K)總葉酸水平,。             

(L)肝臟SAM含量。

(M)肝臟GSH水平,。

(N)GSH與GSSG的比值,。

(O)肝臟中葉酸調控單碳代謝標記物的mRNA表達（Pemt、Aldh1l1,、Dhfr和Mat1a,； N=6只/組）。

數據以平均值±標準差表示,。n= 8只/組,。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗。*p<0.05,；*p<0.01,；*p<0.001。

為了測試B.xylanisolvens的抗NAFLD作用是否完全依賴于其葉酸生成活性,，我們設計了葉酸合成缺陷的B.xylanisolvens突變株——缺乏folP基因（BXΔfolP）,。folP基因編碼一種同時具有葉酸合成酶和多戊基葉酸合成酶活性的雙功能蛋白，這是葉酸生物合成所必需的,。在B.xylanisolvens野生株(BXWT)和突變株(BXΔfolP)給藥3天后（共4周）,，通過qPCR測定糞便中B. xylanisolvens來確認細菌定殖（圖6A）。值得注意的是,，口服BXΔfolP的DIO小鼠血漿FFA,、TGs和TC,；肝臟脂肪變性；肝損傷,；體重增加,；Lee指數（圖6B-6H和S5E-S5I）幾乎沒有改善。此外,，口服BXΔfolP小鼠肝臟中葉酸,、GSH、SAM和葉酸調控單碳代謝水平遠低于口服BXWT小鼠（圖6I-6O）,。經BXΔfolP處理的小鼠肝臟和糞便中的葉酸含量較空白對照小鼠（圖6I–6K）均有少量增加,，這可能是由于BXΔfolP與其他腸道細菌之間的假定相互作用所致。通過對葉酸合成缺陷B. xylanisolvens菌株實驗,，明確了B. xylanisolvens治療NAFLD腸道的葉酸-肝臟機制,。

綜上所述，我們目前的工作基本上支持了GMD作為一種有希望的抗NAFLD的藥物候選藥物,，并證明了一種特殊的腸道共生菌（Bacteroides）-葉酸-肝信號通路,，有助于糾正NAFLD相關的氧化應激、肝脂肪變性和脂肪性肝炎,。

圖6. 葉酸合成缺陷B.xylanisolvens株對DIO小鼠的高脂血癥和肝臟脂肪變性的影響           

(A)BXWT和BXΔfolP菌株在DIO小鼠腸道中的定殖,。4周治療實驗的前3天后用qPCR測定糞便中BXWT（藍色）和BXΔfolP（橙色）的相對豐度（n=6只/組）。

(B)肝臟TG,。

(C)肝臟TC,、LDL-C和HDL-C,。  

(D)肝臟FFA。             

(E)H&E,、油紅O或天狼星紅染色后肝臟外觀和肝臟切片的代表性圖像,。比例尺，100μm,。從不同的樣品中進行測量,。

(F)血漿ALT,。

(G)血漿AST,。

(H)肝臟羥脯氨酸含量,。

(I-K)血漿(I)、肝臟(J)和糞便(K)總葉酸水平,。             

(L)肝臟GSH含量,。

(M)GSH與GSSG的比值。

(N)肝臟SAM含量,。

(O)肝臟中葉酸調控單碳代謝標記物的mRNA表達（Pemt,、Aldh1l1、Dhfr和Mat1a）。

數據以平均值±標準差表示,。n= 8只/組,。統(tǒng)計分析采用單因素方差分析和Tukey事后檢驗。*p<0.05,；*p<0.01,；*p<0.001。

在我們的早期研究中,，GMD，作為一種強α-葡萄糖苷酶抑制劑,，在DIO和ob/ob小鼠中被證明可以糾正胰島素抵抗并降低高脂血癥和肝脂肪變性,。在本研究中，HFD喂養(yǎng)的fa/fa大鼠,，一種顯示人類NASH代謝和組織學特征的嚙齒類動物模型,，被用于進一步評估GMD的抗NAFLD效果?？诜?/span>GMD可有效降低HFD喂養(yǎng)fa/fa大鼠的高脂血癥,、肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎。16S rRNA測序結果表明,，GMD顯著改變了fa/fa大鼠腸道菌群的結構和功能,，尤其是K. alysoides,B. xylanisolvens, B. thetaiotaomicron, B. dorei和B. uniformis的豐度增加。我們先前的研究表明,，GMD增加了小鼠腸道微生物組中Lachnospiraceae和Parabacteroidesdistasonis豐度,。腸道共生菌K.alysoides是Lachnospiraceae（科）的丁酸鹽產生菌。Parabacteroides在系統(tǒng)發(fā)育上與Bacteroides非常接近,。2006年,，Bacteroides distasonis,Bacteroides goldsteinii和Bacteroides merdae分別被重新分類為Parabacteroides distasonis, Parabacteroides goldsteinii和Parabacteroides merdae，從而建立了Parabacteroides（屬）?？偟膩碚f,，GMD對小鼠和fa/fa大鼠的腸道菌群產生了類似的影響。我們的早期報告和當前研究之間腸道菌群變化的具體差異可能來自所使用的不同動物模型,。

先前的研究表明,，NAFLD患者的Bacteroides和Clostridium中的丁酸鹽產生菌的豐度都大大降低。Bacteroides豐度與NAFLD獨立相關,。一些腸道Bacteroides細菌種已經被證明可以改善脂質代謝紊亂,。據報道，B.uniformis可降低DIO小鼠的肝臟脂肪變性,、肝臟膽固醇和TG濃度,。B. thetaiotaomicron可降低飲食引起的體重增加，并下調與脂肪生成有關的基因的表達,。Bacteroides vulgatus和B.dorei被證實可以通過降低腸道來源脂多糖來減輕動脈粥樣硬化,。給藥B. acidifaciens可減輕DIO小鼠的肥胖并改善胰島素敏感性。因此,，GMD富集腸道Bacteroides有利于減輕NAFLD,。

腸道丁酸鹽已被證實具有多種重要功能，包括促進機體能量消耗,，刺激粘蛋白釋放,，增強黏膜完整性和緊密連接蛋白的mRNA表達，以及防止?jié)撛谥虏【牟徽U張,。目前的研究和我們的早期報告證實,，口服GMD可提高DIO小鼠、ob/ob小鼠和fa/fa大鼠腸道中產生丁酸鹽的細菌數量和丁酸鹽水平,。由此可見,，產丁酸菌的富集是GMD療效的重要機制。

葉酸是一種水溶性維生素B,，在核酸生物合成,、甲基化反應和含硫氨基酸代謝的碳轉移反應中起著重要作用。此外,，葉酸可促進SAM的生物合成,，進而通過轉硫過程提高GSH的產量。GSH及其相關代謝物通過清除自由基和過氧化物對NAFLD產生有益影響,。SAM的增加也通過與磷脂酰乙醇胺的轉甲基反應促進了PC合成,。PC增強肝細胞中VLDL的組裝和肝臟中膽汁酸的生成，從而促進脂質輸出和調節(jié)脂質代謝,。內源性葉酸缺乏癥干擾葉酸依賴的單碳代謝,，上調與肝臟脂質合成相關基因（如Cptla、Acc1、Cebpa和Dgat）的表達,，降低參與脂質氧化的Pparα基因的表達,，已被證明與NAFLD有關。在最近的一項研究中,，低碳水化合物飲食干預引起的腸道微生物群變化造成的循環(huán)葉酸增加,，被確定為對人類NAFLD有益影響的重要機制。在本研究中,，GMD處理顯著提高腸道葉酸水平,，促進葉酸依賴的單碳代謝，增加SAM和GSH的生物合成,，上調Pemt和Pparα基因的表達,，下調Cptla、Acc1,、Cebpa和Dgat基因的表達。GMD引起的腸道微生物群Bacteroides富集與腸道葉酸生物合成的增加有關,。此外,，通過添加pABA的體外培養(yǎng)實驗，證明被GMD增加的腸道共生菌B.xylanisolvens,、B.thetaiotaimicron,、B.dorei和B.uniformis可產生葉酸。

盡管宏基因組測序和生物信息學分析揭示了在飲食干預或藥物治療后,，腸道微生物群的組成,、結構和功能發(fā)生了變化，但確切的腸道-微生物群依賴機制仍不清楚,。最近,，Wu et al.報道了Hirsutella sinensis產生的多糖的抗肥胖作用，并揭示H. sinensis的有益作用主要取決于Parabacteroidesgoldsteinii的富集,，這一點通過灌胃活P. goldsteinii進行了證明,。然而，P. goldsteinii抗肥胖作用的機制尚不清楚,。為了闡明GMD的腸道菌群靶向機制,，我們檢測了B. xylanisolvens的代謝益處，B. xylanisolvens是經GMD處理后富集的腸道Bacteroides中的代表性共生菌,?？诜?/span>LBX可顯著改善DIO小鼠的肥胖和NAFLD。此外,，我們還證明了B. xylanisolvens的代謝益處在很大程度上取決于腸道葉酸的增加以及隨后SAM合成和葉酸依賴代謝的增強,，這一點得到了野生型和葉酸缺乏型B. xylanisolvens菌株之間的體內功效差異的支持。我們目前對B. xylanisolvens的研究證實了它是一種很有前途的益生菌，對肥胖和NAFLD有潛在的治療作用,。

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