編譯：小范兒,，編輯：小菌菌,、江舜堯。

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設(shè)計(jì)單個微生物具有一系列令人印象深刻的潛在應(yīng)用,。腸道細(xì)菌經(jīng)改造可以產(chǎn)生治療分子,，治療代謝疾病，殺死病原體并觸發(fā)對癌癥的免疫反應(yīng),。一種工程改造后的大腸桿菌菌株目前正在臨床試驗(yàn)中,，該菌株經(jīng)改造可產(chǎn)生糾正罕見的代謝缺陷所需的蛋白質(zhì)。2018年,，新加坡的一個研究小組發(fā)現(xiàn)他們設(shè)計(jì)的腸道細(xì)菌可以黏附在結(jié)腸癌細(xì)胞上,，并分泌一種酶，該酶將西蘭花等蔬菜中天然存在的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為抑制腫瘤生長的分子,。當(dāng)給患結(jié)腸癌的小鼠使用這種療法時(shí),，腫瘤縮小，復(fù)發(fā)減少,。細(xì)菌甚至被改造后可以感知疾病跡象并切產(chǎn)生治療性分子對疾病跡象做出反應(yīng),。例如，在2017年,，研究人員采用了一種常被用作益生菌的腸道細(xì)菌,，并使它能夠檢測病原細(xì)菌產(chǎn)生的通訊信號,。作為回應(yīng)，益生菌會產(chǎn)生一種抗菌分子,。研究人員表明,，這株菌有助于清除蠕蟲和小鼠的感染。

諸如此類的研究顯示了活菌療法的潛力,，但到目前為止,，工程菌是相對簡單的系統(tǒng)—它們可以以恒定的速率或?qū)Νh(huán)境信號做出反應(yīng)產(chǎn)生治療分子。現(xiàn)在,，研究人員正在尋求利用包含更復(fù)雜元素的DNA來擴(kuò)大工程微生物的范圍,，這些元素的工作原理類似于電子電路,。這是合成生物學(xué)的領(lǐng)域,，這是一門旨在將工程原理（例如標(biāo)準(zhǔn)化，模塊化組件）應(yīng)用于生物系統(tǒng)的學(xué)科,。

這些復(fù)雜的工程技術(shù)使細(xì)菌能夠完成簡單的計(jì)算任務(wù),，比如在一次性刺激通過很久之后仍能記住它。例如,，由馬薩諸塞州波士頓哈佛大學(xué)Wyss生物工程研究所的Pamela Silver領(lǐng)導(dǎo)的一個合成生物學(xué)家團(tuán)隊(duì),，計(jì)了一種細(xì)菌用于檢測發(fā)炎的腸道細(xì)胞產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)。作為回應(yīng),，細(xì)菌會分泌一種分子信號,，即使腸道炎癥消失也會繼續(xù)分泌該信號?？梢栽诩S便樣本中檢測到該信號,，從而增加了將該細(xì)菌用作炎癥性腸病的活診斷測試的可能性-這種炎癥性腸病通常是暫時(shí)性的，因此在臨床上很難檢測到,。這些細(xì)菌在小鼠的腸道內(nèi)形成一個穩(wěn)定的菌落,，可持續(xù)六個月，并對實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的腸道炎癥做出反應(yīng),。重要的是,，能夠記住其他類型環(huán)境信號的工程細(xì)菌可以讓研究人員能夠探索腸道不同區(qū)域的情況，而這是常規(guī)糞便樣本難以做到的,。Silver說：“我們真正想要的是像偵探一樣的細(xì)菌,，并告訴我們它們通過時(shí)正在發(fā)生什么?！?/span>

在實(shí)驗(yàn)室里建立起一個起作用的基因回路已經(jīng)很難,。要將這一點(diǎn)轉(zhuǎn)化為混亂的、競爭激烈的腸道微生物群環(huán)境是一個更大的挑戰(zhàn),。任何給細(xì)菌增加額外負(fù)擔(dān)的修飾—比如額外的蛋白質(zhì)生產(chǎn)—都會使細(xì)菌處于不利地位,，導(dǎo)致其可能在競爭中落敗,，也可能為了生存而放棄其設(shè)計(jì)功能。部分由于這個原因,，研究人員一直在努力獲得許多工程菌,，實(shí)現(xiàn)從試管到動物模型的飛躍?？茖W(xué)家們正在研究解決這個問題的方法,；例如，Silver使用的遺傳要素會給細(xì)胞帶來最小的負(fù)擔(dān),。

最后的障礙是對工程細(xì)菌有效和安全性的證明,。更重要的是，與傳統(tǒng)藥物不同,，工程細(xì)菌可以擴(kuò)散到環(huán)境中,，并與其他細(xì)菌共享它們的DNA。盡管人們認(rèn)為它們在野外生存的機(jī)會很低,，但無法預(yù)料的后果（更不用說獲得公眾認(rèn)可和監(jiān)管批準(zhǔn)的必要性）導(dǎo)致研究人員探索了多種遏制工程菌的選擇,，包括殺滅細(xì)菌。如果細(xì)菌的設(shè)計(jì)出現(xiàn)故障,，或者細(xì)菌離開了身體,，這些細(xì)菌就會用毒素殺死自己。

當(dāng)一些研究人員設(shè)計(jì)單個細(xì)菌時(shí)，其他研究人員卻將注意力轉(zhuǎn)向了微生物群,。就像一個城市因許多人從事不同的工作而運(yùn)轉(zhuǎn)一樣,，腸道是各種各樣執(zhí)行不同功能的微生物之間相互作用的場所。有些相互作用是新陳代謝方面——例如,，一個細(xì)菌可能產(chǎn)生另一個細(xì)菌消耗的東西,。其他則是生態(tài)方面，例如一種細(xì)菌抑制另一種細(xì)菌的生長,。通過共同努力,，微生物群落會產(chǎn)生分子或行為，而這些分子或行為由單獨(dú)的微生物不可能產(chǎn)生,。

腸道微生物群的這些新特性對我們的生物學(xué)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響,，比如產(chǎn)生維生素或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的分子。為了了解這些相互作用并設(shè)計(jì)出新的治療方法,，研究人員正在構(gòu)建被稱為合成生態(tài)系統(tǒng)的不同細(xì)菌組合,。盡管有些科學(xué)家正在試驗(yàn)含有基因工程微生物的生態(tài)系統(tǒng)，但大多數(shù)情況下,，這些生態(tài)系統(tǒng)都是由自然細(xì)菌菌株組成的,。

從治療的角度來看,，合成生態(tài)系統(tǒng)有許多潛在的優(yōu)勢。FMT目前依靠捐助者提供的糞便,。糞便樣本包含高度復(fù)雜的微生物混合物,，不同的供體有不同的微生物，必須對每個供體進(jìn)行病原微生物篩選,。如果能將FMTs分解成治療人類所需的關(guān)鍵物種,，那么就能在實(shí)驗(yàn)室中培育出這些精選微生物的無致病性混合物。合成菌群將提供具有已知成分的標(biāo)準(zhǔn)化治療劑,，并將減輕對尋找合適供體的依賴,。

研究（包括一些針對人的研究）表明，這種方法可行,，已證明從糞便樣本中分離出的混合細(xì)菌可以治療艱難梭菌,。不僅可以解決感染，還可以解決炎癥性腸病等疾病,。2013年,，由日本科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一個團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個人類腸道微生物群落,，該群落可以促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cells)的活性,，這種免疫細(xì)胞可以抑制炎癥反應(yīng)，從而改善小鼠的炎癥性腸病,，除了開發(fā)療法外,，去除傳統(tǒng)的FMT還可以使科學(xué)家們弄清楚糞便移植中的哪些細(xì)菌正在發(fā)揮治療作用-Silver和他的同事正在探索炎癥性腸病和代謝綜合征下的這種情況。

這種簡化方法的一個缺點(diǎn)是,，它將合成菌群的應(yīng)用限制在已經(jīng)存在的功能上,。在某些情況下，您可能希望創(chuàng)建一個具有新功能的菌群,，例如生產(chǎn)維生素或降解毒素,。創(chuàng)建新功能需要從下至上進(jìn)行設(shè)計(jì)-測試不同的菌群組合，包括通常在自然界中不共存的微生物,，直到產(chǎn)生所需的結(jié)果,。在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中通過反復(fù)試驗(yàn)來做到這一點(diǎn)費(fèi)時(shí)費(fèi)力，因此研究人員轉(zhuǎn)向了計(jì)算機(jī)建模,。

本文的目的是根據(jù)現(xiàn)有微生物之間預(yù)期的相互作用,，預(yù)測微生物群落的新特性。以色列特拉維夫大學(xué)的埃爾哈南·博倫斯坦領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組建立了單個微生物內(nèi)部代謝反應(yīng)的計(jì)算機(jī)模型,，然后模擬了這些反應(yīng)在另一種微生物新陳代謝時(shí)的行為,。通過模擬微生物對之間的相互作用，他們展示了新的代謝產(chǎn)物是如何產(chǎn)生的,，如果微生物單獨(dú)行動是看不到的,。模型也可以模擬生態(tài)相互作用,，例如一種微生物的豐度如何影響其他微生物的豐度。這可以幫助科學(xué)家設(shè)計(jì)出穩(wěn)定的微生物群落,，從而在一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定,。

計(jì)算機(jī)建模和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的微生物群落使研究人員能夠更好地了解腸道內(nèi)自然微生物群落如何相互作用,，以及它們與人類宿主之間的相互作用,。De Vos的團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)了四種不同的細(xì)菌，它們生活在腸道粘膜層,，一種叫嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）將粘液分解成其他細(xì)菌消耗的化合物,。研究小組發(fā)現(xiàn)，其他細(xì)菌不僅攝入這些化合物,，而且它們也把自己制造的分子反饋給宿主,，以丁酸鹽為例，它是腸道內(nèi)壁細(xì)胞需要的一種脂肪酸,。

研究人員還通過創(chuàng)建最小的微生物群落（構(gòu)建的微生物群落包含創(chuàng)建穩(wěn)定生態(tài)系統(tǒng)所需的最小物種數(shù)量），對微生物之間以及微生物與宿主之間的關(guān)系有了新的認(rèn)識,。2016年的一項(xiàng)研究表明,，將最小的微生物群落與比較基因組學(xué)相結(jié)合，可以設(shè)計(jì)出具有所需性質(zhì)的微生物群落,。德國慕尼黑路德維希-馬克西米利安斯大學(xué)的B?rbelStecher和她的團(tuán)隊(duì)開發(fā)了Oligo-MM12最小微生物組-收集了12種腸道微生物,，有助于在缺乏自身細(xì)菌的小鼠腸道上防止腸炎沙門氏菌定植。這12種細(xì)菌幾乎不包括沙門氏菌,，但也不完全包括傳統(tǒng)的微生物群落,。通過使用基因組學(xué)將其最小的微生物組與一個復(fù)雜的微生物組進(jìn)行比較，研究人員篩選出其群落所缺少的生態(tài)系統(tǒng)功能,，添加了三種可以填補(bǔ)空白的細(xì)菌物種,，形成了一個不需要添加沙門氏菌與傳統(tǒng)菌種有相同效果的群落。最終,，研究人員希望,，這樣的研究將使他們能夠設(shè)計(jì)出具有特定治療特性的最小微生物群，例如產(chǎn)生丁酸或維生素,。

也許微生物工程的最終應(yīng)用將是合成生物學(xué)和合成生態(tài)學(xué)的結(jié)合,。科學(xué)家們將創(chuàng)建包含基因工程微生物的菌群,，這些微生物的集體行為將帶來治療效益,。這種方法的優(yōu)點(diǎn)可以讓工程師在不同的細(xì)菌之間分配不同的代謝任務(wù),。這意味著制造藥物或維生素的所有生理壓力將不會僅僅放在一種細(xì)菌上。許多團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域取得了進(jìn)展,，包括開發(fā)一種細(xì)菌可用于檢測其他細(xì)菌的存在并響應(yīng)其修飾其基因活性的系統(tǒng),。研究人員正在利用這種稱為群體感應(yīng)的特性來控制混合菌群的行為，例如,，讓相互競爭的細(xì)菌共存,，形成穩(wěn)定的種群。

改造腸道微生物群落的潛在回報(bào)巨大,，但實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的挑戰(zhàn)也是巨大的,。迄今為止在所有要研究的人類微生物群系中，腸道微生物群是最大,、最復(fù)雜的,。關(guān)于菌群定殖、菌群基因和他們之間的相互作用還有很多地方需要了解,。事實(shí)上,，個體之間的差異巨大，以至于至今仍不清楚,。

生活在腸道中的微生物群落與我們生理的許多方面都有聯(lián)系-從肥胖到免疫系統(tǒng)的功能乃至心理健康等方面,。FMT是將腸道微生物應(yīng)用到臨床和治療的一種有效手段，顯示活菌療法的潛力,。將有用的細(xì)菌進(jìn)一步進(jìn)行改造可以達(dá)到更好的效果,，而根據(jù)現(xiàn)有微生物之間預(yù)期的相互作用，構(gòu)建合理的微生物群落將會有許多潛在的優(yōu)勢,，但在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中通過反復(fù)試驗(yàn)驗(yàn)證不同微生物組合的方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力,，因此使用計(jì)算機(jī)建模和實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的微生物群落將能夠更好地了解腸道內(nèi)自然微生物群落是如何相互作用的,，以及它們與人類宿主之間的相互作用。即微生物工程的最終應(yīng)用將是合成生物學(xué)和合成生態(tài)學(xué)的結(jié)合,。創(chuàng)建包含基因工程微生物的群落,，這些微生物的集體行為將帶來治療效益。

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