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原名：Dietary fibers as emerging nutritional factors against diabetes: focus on the involvement of gut microbiota

譯名：膳食纖維作為對(duì)抗糖尿病的新興營(yíng)養(yǎng)因子：關(guān)注腸道菌群的參與

期刊：Critical Reviews in Biotechnology

IF：7.05

發(fā)表時(shí)間：2019

通信作者：陳衛(wèi)教授、鄭曉東教授

通信作者單位：浙江大學(xué)食品科學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)系

在本研究中,，研究者綜述近年來靶向腸道菌群干預(yù)糖尿病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程方面的研究進(jìn)展,，以及由腸道菌群所介導(dǎo)的二甲雙胍的降糖作用和膳食纖維的潛在降糖活性。同時(shí),，研究者還探討了膳食纖維介導(dǎo)的菌群調(diào)節(jié)作用在預(yù)防糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥中的潛在作用,。

1.糖尿病的腸道菌群特征

在新的基因組學(xué)和其他組學(xué)(16S rRNA基因擴(kuò)增子和宏基因組學(xué))的支持下,，在動(dòng)物模型和人群中，基于糖尿病相關(guān)腸道菌群的病理意義和特征性的研究越來越多,，同時(shí)也極大地加快了對(duì)特定腸道厭氧菌的鑒定,。圖1和表1中系統(tǒng)地闡述了腸道菌群與糖尿病之間的關(guān)系，肥胖和瘦人的腸道菌群比較顯示,，糖尿病患者體內(nèi)丁酸產(chǎn)生菌Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii) 的水平有所下降,，這正是人體腸道菌群中厚壁菌門的重要組成部分。F. prausnitzii是目前已知的通過分泌促炎物質(zhì),，具有顯著的抗炎作用,，可阻斷nuclear factor-κB (NF-κB) 的激活。抑制NF-κB活化的藥物,，如他汀類藥物和水楊酸鹽已被作為一種治療策略,，以提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性。利用嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行的研究揭示了腸道菌群與宿主間相互作用的分子機(jī)制,，而這些信號(hào)通路與內(nèi)分泌系統(tǒng),、免疫反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)和代謝紊亂的調(diào)節(jié)有關(guān),。

圖1系統(tǒng)闡述了腸道菌群與糖尿病之間的關(guān)系,。幾種致病菌的增加，例如Bacteroides, Collinsella屬, 革蘭氏陰性菌, Lactobacillus spp., 以及粘蛋白降解菌已被發(fā)現(xiàn)參與菌群失調(diào)和糖尿病的發(fā)病機(jī)制,。在糖尿病發(fā)病期間,，Collinsella 豐度的增加與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生呈正相關(guān)，表明糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化之間存在某種關(guān)聯(lián),。革蘭氏陰性菌外膜的關(guān)鍵成分是脂多糖 (炎癥刺激物),，脂多糖可引起內(nèi)毒素血癥，從而引發(fā)炎癥,，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)病,。屬于phylum Firmicutes（厚壁菌門）的細(xì)菌通過分泌促炎介質(zhì)從而具有顯著的抗炎作用。SCFAs產(chǎn)生細(xì)菌的減少導(dǎo)致腸道代謝產(chǎn)物(如SCFAs)的產(chǎn)生減少,。流行病學(xué)研究也表明,，短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）是GLP-1（glucagon-like peptide-1）分泌、胰島素分泌以及糖異生的強(qiáng)刺激因子,，可以改善糖尿病的病情,。此外，Bifidobacterium（雙歧桿菌）的減少與糖耐量下降和低級(jí)別炎癥增加有關(guān),，而這些是糖尿病發(fā)病的主要因素,。

表1 糖尿病和腸道菌群之間的關(guān)系。

2.  膳食纖維腸道發(fā)酵所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸對(duì)糖尿病的影響

代謝性疾病的特點(diǎn)是機(jī)體代謝組織的亞臨床慢性炎癥，如肝臟,，胰島,，肌肉和脂肪組織。近十年來,，越來越多的證據(jù)表明,，糖尿病的發(fā)病機(jī)制與腸道菌群的變化有關(guān)，而腸道菌群是宿主能量代謝和免疫反應(yīng)的重要穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)因子,。短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌參與了膳食纖維,、蛋白質(zhì)等的發(fā)酵過程，如醋酸鹽,、丁酸鹽和丙酸鹽,。膳食纖維在腸道發(fā)酵產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中的有益作用如圖2所示。眾所周知,，短鏈脂肪酸在抑制胰高血糖素分泌的同時(shí),，促進(jìn)關(guān)鍵促胰島素激素-胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)的分泌。通過短鏈脂肪酸依賴的GPR43信號(hào)通路,，可以預(yù)防肝臟糖異生,，并在長(zhǎng)期內(nèi)改善胰島素敏感性,。此外,，相關(guān)研究還報(bào)道了短鏈脂肪酸誘導(dǎo)的GPR41/GPR43信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可直接作用于胰腺b細(xì)胞，從而誘導(dǎo)胰島素分泌,。與此同時(shí),，在所有產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌中，產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌在病理狀態(tài)下對(duì)代謝有著積極的影響,。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)了,，通過應(yīng)用萬古霉素治療代謝綜合征及丁酸鹽產(chǎn)生菌在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

圖2 膳食纖維與腸道菌的關(guān)系,，膳食纖維腸道發(fā)酵所產(chǎn)生的SCFAs(腸道代謝產(chǎn)物)對(duì)糖尿病的影響,。膳食纖維經(jīng)過腸道菌發(fā)酵可產(chǎn)生醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等SCFAs作為潛在的活性代謝物,。膳食纖維可促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生,，并通過增加GLP-1的分泌從而與改善糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)。SCFAs通過GPR43信號(hào)通路促進(jìn)GLP-1的分泌,，誘導(dǎo)胰高血糖素分泌,，從而阻礙肝臟糖異生，最終改善胰島素敏感性,。丙酸鹽是腸道糖異生的底物,，同時(shí)作為一種糖異生的前體，通過涉及脂肪酸受體FFAR3/GPR41的腸腦神經(jīng)回路激活腸道糖異生基因的表達(dá)，而丁酸鹽則通過一種cAMP依賴性機(jī)制激活腸道糖異生相關(guān)基因的表達(dá),，為宿主提供額外的血漿葡萄糖來源,。總之,，增加SCFAs的產(chǎn)生可以降低糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn),。

3. 二甲雙胍及其通過腸道菌群的降糖作用

二甲雙胍作為一線口服降糖藥治療糖尿病已有60多年的歷史。二甲雙胍的降糖活性與抑制肝糖異生和改善胰島素信號(hào)通路有關(guān),。盡管研究者們對(duì)二甲雙胍的降糖作用機(jī)制進(jìn)行了多種探討,。然而到目前為止，仍然缺乏證據(jù)來說明確切的機(jī)制,。最初,，二甲雙胍的作用被歸因于肝臟和骨骼肌中腺苷單磷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK)的激活。然而,，有研究卻發(fā)現(xiàn)AMPK的敲除并不影響二甲雙胍的作用,，并且口服二甲雙胍的降糖作用比靜脈注射更有效。上述發(fā)現(xiàn)引發(fā)了關(guān)于二甲雙胍確切的降糖機(jī)制的爭(zhēng)論,，并導(dǎo)致進(jìn)一步的研究其他可能的因素,，如二甲雙胍與腸道菌群相互作用的可能。二甲雙胍治療糖尿病后,，腸道菌群改變的確切機(jī)制尚不清楚,，但二甲雙胍的抗糖尿病作用可能與腸道菌群有關(guān)（圖3）。早期的報(bào)道表明,，腸道可能在二甲雙胍的降糖作用中起著促進(jìn)葡萄糖吸收和利用的作用,。腸粘膜中二甲雙胍濃度的升高表明腸道可能是二甲雙胍介導(dǎo)的葡萄糖利用增加的場(chǎng)所，尤其是在厭氧代謝過程中,。有研究發(fā)現(xiàn),，采用二甲雙胍單藥治療，對(duì)二甲雙胍的藥理作用及腸道菌群的影響進(jìn)行了研究,。糖尿病患者在停用二甲雙胍之后,，血清總GLP1及其活性均降低，血清膽汁酸(尤其是膽酸)及其結(jié)合物升高,。然而,，這些效果在二甲雙胍重新使用之后可以逆轉(zhuǎn)。同時(shí),，二甲雙胍還可以降低膽酸濃度,，與二甲雙胍相關(guān)的變化部分歸因于腸道菌群，其中膽酸的降低與厚壁菌門呈正相關(guān),，而與擬桿菌門豐度呈負(fù)相關(guān),。此外,，二甲雙胍的抗糖尿病作用也被認(rèn)為與增加黏液蛋白降解菌群和產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌的豐度有關(guān)，而短鏈脂肪酸伴通常則是伴隨著腸道菌群發(fā)酵碳水化合物和膳食纖維而產(chǎn)生,。盡管越來越多的證據(jù)支持二甲雙胍通過腸道菌群的改變而發(fā)揮降糖作用,，但目前仍然缺乏對(duì)其確切機(jī)制的深入研究，同時(shí)許多研究報(bào)告的結(jié)果之間也是相互矛盾的,。

圖3系統(tǒng)闡明腸道菌群和二甲雙胍之間的相互作用,。二甲雙胍治療可以增加多種有益菌種，減少機(jī)會(huì)致病菌種,，增加SCFAs的代謝,、脂質(zhì)發(fā)酵、硫酸鹽還原,、黏液蛋白降解,，降低糖化血紅蛋白、血糖,、膽汁酸水平,，控制高血糖，提高糖耐量,。

4. 膳食纖維的分類及其降糖活性

膳食纖維來源于一種復(fù)雜的多糖,，多來自于在消化過程中不能被小腸吸收的植物，并作為人類腸道菌群的食物,。膳食纖維的分類及其生理和宿主的有益作用如圖4所示,。根據(jù)溶解度的不同，膳食纖維分為可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維,。在水中溶解并易于發(fā)酵被稱為可溶性膳食纖維,，而不可溶性膳食纖維則不能在水中溶解,，通常被腸道菌群所降解,。與可溶性膳食纖維相比，不可溶性膳食纖維被腸道菌群的降解速率相對(duì)較慢,，但效果也因人而異,。事實(shí)上，在人體腸道中定居的細(xì)菌具有比宿主更廣泛的基因異質(zhì)性和更大的降解酶和代謝能力,。因此,，除淀粉外，大多數(shù)膳食纖維只被腸道微生物降解,，而不被宿主降解,。可溶性膳食纖維包括果膠,、b-葡聚糖和部分半纖維素,，而不可溶性膳食纖維則主要由木質(zhì)素,、纖維素等細(xì)胞壁成分組成。膳食纖維的生理作用主要取決于溶解度,，而粘度,，膨脹和發(fā)酵被認(rèn)為是膳食纖維發(fā)揮有益作用的三種主要的機(jī)制。此外,，研究發(fā)現(xiàn),，含有粘性纖維的飲食可以改善糖尿病肥胖大鼠的胰島素抵抗和脂肪肝的發(fā)生，說明富含黏性的膳食纖維對(duì)血糖反應(yīng)及進(jìn)一步相關(guān)并發(fā)癥有較強(qiáng)影響,。

圖4膳食纖維的分類及其對(duì)宿主健康的有益作用,。根據(jù)膳食纖維在水中的溶解度可分為可溶性膳食纖維和非可溶性膳食纖維?？扇苄陨攀忱w維是粘性的,，易形成凝膠狀且易于在結(jié)腸發(fā)酵?？扇苄陨攀忱w維可以增加糞便體積,，因?yàn)樗鼈兛梢酝ㄟ^促進(jìn)腸道和糞便菌群及其副產(chǎn)品的生長(zhǎng)，很容易在結(jié)腸中發(fā)酵,?？扇苄陨攀忱w維對(duì)血糖指數(shù)有較強(qiáng)的影響，有研究發(fā)現(xiàn)可溶性膳食纖維可提高胰島素敏感性,，減少炎癥和脂肪肝的發(fā)生,。與可溶性膳食纖維相比，非可溶性膳食纖維無粘性,，不容易形成凝膠,，在結(jié)腸中不易發(fā)酵，它們能有效地增加糞便膨脹的性質(zhì),，顆粒的形成和持水能力,。非可溶性膳食纖維也與腸道運(yùn)輸時(shí)間的減少相對(duì)應(yīng)，這有助于預(yù)防和緩解便秘,。研究發(fā)現(xiàn),，非可溶性膳食纖維與體重增加、炎癥和胰島素敏感性的改善有關(guān),。研究表明,，非可溶性膳食纖維具有較強(qiáng)的長(zhǎng)期抗糖尿病活性，盡管對(duì)血糖指數(shù)幾乎沒有影響,。

5. 膳食纖維通過調(diào)節(jié)腸道菌群是否可以治療糖尿?。?/span>

許多研究結(jié)果表明,，腸道菌群對(duì)顯著的飲食改變具有高度有效的反應(yīng),，例如從以植物為基礎(chǔ)的飲食轉(zhuǎn)向以肉類為基礎(chǔ)的飲食或顯著增加膳食纖維的攝入量,。研究證明，僅僅幾天的時(shí)間就足以引起腸道菌群的變化,，并改變腸道的豐度,，進(jìn)而來適應(yīng)飲食結(jié)構(gòu)的變化。盡管短期的飲食干預(yù)使得腸道菌群的組成發(fā)生了變化,，但是只有長(zhǎng)期的飲食干預(yù)才能與腸型的聚集和腸型的穩(wěn)定變化相關(guān)聯(lián),。雖然膳食纖維屬于營(yíng)養(yǎng)范疇，其中包括大量的多糖而不能被人類酶消化,，但可以為遠(yuǎn)端腸道的微生物群落提供必需的底物,。腸道菌群作為一種復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，與宿主健康有著緊密的聯(lián)系,，這種關(guān)聯(lián)里一個(gè)值得注意的例子是膳食纖維被腸道菌的發(fā)酵和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生,，短鏈脂肪酸生產(chǎn)不足與糖尿病等多種疾病有關(guān)。表2中詳細(xì)研究了膳食纖維的降糖特性及其通過改變腸道菌群對(duì)糖尿病的影響,。包括益生菌在內(nèi)的各種膳食纖維干預(yù)已被證明可以用于改變腸道微菌群,，改善脂質(zhì)代謝、低度慢性炎癥和胰島素敏感性,。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),，不可消化類的膳食纖維通過腸道菌群的修飾，對(duì)糖尿病具有改善作用,。在該研究中,，富含膳食纖維(不可消化碳水化合物)的谷物產(chǎn)品通過腸道發(fā)酵和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生可以改善葡萄糖耐受性，其中以丁酸尤為重要,。此外,，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，不可消化的碳水化合物(膳食纖維和抗性淀粉)對(duì)葡萄糖代謝(健康人的食欲調(diào)節(jié))標(biāo)志物也具有潛在的影響,。飲食改變被認(rèn)為是糖尿病和糖尿病前期管理的重要組成部分,。雖然膳食纖維與糖尿病之間的關(guān)系已被廣泛研究，但關(guān)于膳食纖維通過腸道菌群調(diào)節(jié)在糖尿病治療中的確切作用的研究結(jié)果一直存在矛盾,。因此,，需要在這一領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究來解釋不同膳食纖維的確切有益作用。此外,，確定攝入膳食纖維的降糖活性是由于其對(duì)腸道菌群的直接作用，還是由其降解形成的代謝物所起的作用,，也非常重要,，這些研究將有助于我們更好地了解膳食纖維的在治療糖尿病方面的潛在作用，以及隨后的飲食建議,，以減少接觸直接合成的藥物,。

表2 膳食纖維,、腸道菌群及糖尿病。

糖尿病和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的特點(diǎn)是腸道菌群和菌群介導(dǎo)的功能的特異性改變,。有研究報(bào)道稱,，將體質(zhì)較瘦的供體的腸道菌群移植到患有代謝綜合征的個(gè)體中，可以提高胰島素敏感性,。此外,，將人體腸道微生物群移植到無菌小鼠體內(nèi)，可以改善葡萄糖代謝和糖原合成,，這表明特定的腸道菌群改變可能是糖尿病的原因,，但不僅僅是結(jié)果。這些改善作用表明腸道菌群在預(yù)防和降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)方面具有潛在的作用,。此外,，使用不同來源的膳食纖維進(jìn)行飲食干預(yù)的研究顯示，調(diào)節(jié)腸道菌群的組成可以抑制糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,。然而,，由于研究結(jié)果的相互矛盾性，對(duì)膳食纖維降糖活性的解釋是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的過程,。相關(guān)隊(duì)列研究表明,，富含谷物的飲食(主要含有非可溶性膳食纖維)對(duì)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥更有保護(hù)作用。多數(shù)相關(guān)的研究表明,，膳食纖維在腸道菌群消化后能夠產(chǎn)生SCFAs,，在降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)方面具有更有益的作用。SCFAs具有改善胰島素敏感性,、誘導(dǎo)GLP-1分泌,、激活腸道糖異生等作用。因此,，根據(jù)現(xiàn)有的信息,，可溶性和非可溶性膳食纖維是否對(duì)糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥具有保護(hù)作用仍存在疑問。因此,需要更多的臨床試驗(yàn)針對(duì)長(zhǎng)期單獨(dú)使用不同來源的膳食纖維的飲食干預(yù),，以研究長(zhǎng)期的膳食纖維干預(yù)對(duì)于腸道菌群的影響及糖尿病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè),而不是分別研究膳食纖維的短期干預(yù)對(duì)代謝的影響和對(duì)菌群宏基因組的影響,。 

糖尿病是一種由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜代謝紊亂綜合征，可以分為由于胰島素分泌不足(I型糖尿病)或胰島素抵抗(insulin resistance, IR,，II型糖尿病),。了解糖尿病發(fā)病機(jī)制中遺傳和環(huán)境因素是極其復(fù)雜的。不同的危險(xiǎn)因素,，如家族史,、年齡、不健康的飲食模式,、久坐不動(dòng)的生活方式和肥胖,，已被確定為糖尿病的起源和發(fā)展的共同危險(xiǎn)因素,。研究還表明，飲食通過影響宿主與微生物的相互作用,，對(duì)人類的健康有很大的影響,。富含纖維的飲食對(duì)腸道健康有積極的影響，對(duì)包括糖尿病在內(nèi)的非腸道相關(guān)疾病也有積極的影響,。膳食纖維是植物的營(yíng)養(yǎng)成分之一,，是大多數(shù)腸道微生物的主要能量來源，其在小腸較難被消化和吸,，通常在大腸中在腸道菌的作用下進(jìn)行發(fā)酵,。相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究表明，飲食中富含不溶性纖維(insoluble fiber, ISF)和全谷物產(chǎn)品對(duì)胰島素抵抗和糖尿病具有一定的保護(hù)作用,。未來的研究,，針對(duì)膳食干預(yù)，包括不同的可溶性膳食纖維和非可溶性膳食纖維,，需要闡明膳食纖維誘導(dǎo)的腸道菌群調(diào)節(jié)是否能更準(zhǔn)確地改善糖尿病期間宿主的健康,，這將說明膳食纖維作為治療糖尿病的藥物的潛在益處。

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