解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第2531天

關(guān)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的機(jī)制和臨床治療,，一直都是個(gè)長(zhǎng)盛不衰的話(huà)題,。上一期，我們?cè)凇赌[瘤轉(zhuǎn)移的百般花樣兒,，都逃不過(guò)這篇頂刊重磅綜述的火眼金睛,！》的推送里給大家介紹了腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的代謝,。

2021年1月13日，紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心的Karuna Ganesh和Joan Massagué教授在影響因子36分的《Nature Medicine》上發(fā)表了題為《Targeting metastatic cancer》的綜述長(zhǎng)文,，為我們系統(tǒng)性的介紹了關(guān)于如何治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展,。

Joan Massagué教授早期就發(fā)現(xiàn)了TGF-β抑制和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的雙重作用，并在CNS頂刊上發(fā)表了一系列論文,，對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)制研究非常深入,。

為了幫助大家更好的吸收綜述的內(nèi)容，榨干其每一滴精華,，本工在閱讀綜述的時(shí)候,，也給大家翻譯了遍，希望能給大家?guī)?lái)有真正價(jià)值的“學(xué)術(shù)營(yíng)養(yǎng)”,。

近年來(lái)人們?cè)诎┌Y治療方面取得了進(jìn)步,，但轉(zhuǎn)移仍然是癌癥死亡的主要原因。最近的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的獨(dú)特生物學(xué),，它可導(dǎo)致腫瘤在遠(yuǎn)處器官中生長(zhǎng),，逃避免疫監(jiān)視和選擇轉(zhuǎn)移微環(huán)境。在本文中,，我們回顧了關(guān)于微轉(zhuǎn)移和大轉(zhuǎn)移（macrometastases）的治療進(jìn)展方面的進(jìn)步和成果,。這些見(jiàn)解是從腫瘤測(cè)序、機(jī)制研究和臨床試驗(yàn)（包括免疫療法）中獲得的,。這些研究揭示了轉(zhuǎn)移的起源和性質(zhì),，并確定了開(kāi)發(fā)更有效的策略來(lái)靶向轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和改善患者預(yù)后的新機(jī)會(huì)。

超過(guò)90%的癌癥死亡是由轉(zhuǎn)移引起的,。與通?？梢酝ㄟ^(guò)局部手術(shù)或放療治愈的原發(fā)性腫瘤不同，轉(zhuǎn)移是一種全身性疾病,。因此,，包括篩查,、化療、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的全身治療是預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的主要手段,。近年來(lái),，改善癌癥治療效果的共同努力也取得一些成果。

1991年至2017年,，美國(guó)癌癥死亡率下降了29%,，2013至2017年間年均下降1.5%。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（?6.4%）和肺癌（?4.3%）中觀(guān)察到的降幅最大,，這主要是由于免疫療法的變革性影響,。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，檢查點(diǎn)免疫療法的效果較差,，但已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種新的靶向治療,，被診斷為復(fù)發(fā)的患者的中位5年生存率從2000年的18.4%（95%可信區(qū)間，13.6-24.8%）增加到2010年的32.6%（95%可信區(qū)間,，20.6%-51.4%）,。

盡管取得了這些進(jìn)展，但包括胰腺癌,、肝癌,、子宮癌和肉瘤在內(nèi)的幾種癌癥的死亡率都停滯不前或上升，絕大多數(shù)任何類(lèi)型的復(fù)發(fā)或新發(fā)轉(zhuǎn)移癌患者在確診后5年內(nèi)仍會(huì)死亡,。因此,，治療轉(zhuǎn)移仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

基礎(chǔ)腫瘤學(xué)和臨床腫瘤學(xué)的進(jìn)步是進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)移性癌癥治療水平的關(guān)鍵,。在過(guò)去的二十年里,，腫瘤生物學(xué)家和臨床研究人員之間進(jìn)行了前所未有的合作。技術(shù)進(jìn)步使得快速積累包含疾病進(jìn)展和藥物反應(yīng)信息的腫瘤基因組數(shù)據(jù)成為可能,。有越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)包含了大量的實(shí)時(shí)生物樣本收集和患者特異模型的產(chǎn)生,，包括治療前,、治療期間和耐藥性發(fā)展后患者來(lái)源的移植瘤和類(lèi)器官,。創(chuàng)新性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如籃子、雨傘和平臺(tái)試驗(yàn)）縮短了將藥物帶入臨床所需的時(shí)間,。

這些方法使研究人員能夠靈活地識(shí)別治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物,，在體外模型中驗(yàn)證耐藥性機(jī)制，并開(kāi)發(fā)下一代藥物,。從這個(gè)過(guò)程中所得到的豐富的數(shù)據(jù)集產(chǎn)生了關(guān)于轉(zhuǎn)移的潛在機(jī)制的假設(shè),，然后可以在功能實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。因此,，臨床前研究和臨床后研究之間的相互作用促進(jìn)了對(duì)轉(zhuǎn)移生物學(xué)的理解,，促成了新治療方法的開(kāi)發(fā),。目前的研究目標(biāo)是開(kāi)發(fā)新的治療方法靶向轉(zhuǎn)移的休眠階段中轉(zhuǎn)移播種、休眠和微轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的單一（singular）生物學(xué)特征,，并提高現(xiàn)有治療方法對(duì)顯性轉(zhuǎn)移的療效,。在這里，我們將重點(diǎn)介紹一些最新的生物學(xué)見(jiàn)解,，以及這些進(jìn)展如何指向新的治療機(jī)會(huì),，以改善癌癥患者的預(yù)后。

雖然癌細(xì)胞擴(kuò)散可以開(kāi)始于腫瘤進(jìn)展的早期,，但大多數(shù)離開(kāi)腫瘤的細(xì)胞受制于各種壓力而無(wú)法在遠(yuǎn)處器官中定植,。為了形成轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)一系列以前被稱(chēng)為“轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)”的步驟,，每一步都需要特定的功能（圖1）,。通過(guò)作用于不同種類(lèi)的癌細(xì)胞群體（cancer cell populations），這些壓力可以篩選出適合在遠(yuǎn)處器官定植的克隆,。

1 . 腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的來(lái)源

癌細(xì)胞群體的異質(zhì)性不僅源于腫瘤內(nèi)基因組的不穩(wěn)定性和遺傳變異,，還源于惡性前體細(xì)胞具有多種表型變異的能力。干細(xì)胞樣惡性前體細(xì)胞有能力流暢地（fluidly）采用不同的表型狀態(tài),，以響應(yīng)細(xì)胞的內(nèi)在發(fā)育程序和外部基質(zhì)信號(hào),。這種被稱(chēng)為表型可塑性的特性使癌細(xì)胞能夠適應(yīng)特定的微環(huán)境，克服轉(zhuǎn)移障礙并抵抗治療,。表型可塑性加劇了基因組多樣性癌細(xì)胞群體的異質(zhì)性,。癌細(xì)胞群體異質(zhì)性的變化可能反過(guò)來(lái)影響腫瘤間質(zhì)的組成，從而影響出現(xiàn)有轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)傾向的癌細(xì)胞,。

2. 促腫瘤轉(zhuǎn)移基因

結(jié)合了轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃突颊叩哪[瘤基因表達(dá)數(shù)據(jù)的研究,，已經(jīng)確定了在癌細(xì)胞中表達(dá)可促進(jìn)小鼠模型轉(zhuǎn)移并與臨床復(fù)發(fā)相關(guān)的基因。目前已發(fā)現(xiàn)很多基因有助于癌細(xì)胞的擴(kuò)散,，如侵襲,、循環(huán)、外滲,、抵抗基質(zhì)和代謝應(yīng)激,、轉(zhuǎn)移生態(tài)位的形成、器官特異性基質(zhì)成分的共同選擇以及其他促轉(zhuǎn)移的功能,。其中一些基因由原發(fā)腫瘤中的癌細(xì)胞表達(dá),，一旦擴(kuò)散到特定器官，便啟動(dòng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,。當(dāng)播散性癌細(xì)胞適應(yīng)特定的宿主組織環(huán)境時(shí),，其他促轉(zhuǎn)移的基因發(fā)生明顯表達(dá)。促轉(zhuǎn)移的基因是抗轉(zhuǎn)移治療的候選靶點(diǎn)，其中幾個(gè)也是正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的對(duì)象,。

3. 驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移的突變（Metastasis-driving mutations）

很多研究利用大型癌癥基因組學(xué)數(shù)據(jù)集來(lái)識(shí)別有利于轉(zhuǎn)移的突變,。這項(xiàng)研究的指導(dǎo)原則是，腫瘤的惡性細(xì)胞群體在選擇性壓力下發(fā)生進(jìn)化,，以抵抗腫瘤進(jìn)展的壓力獲得生存,。原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的突變模式和總體突變負(fù)荷基本一致，這一發(fā)現(xiàn)在對(duì)大腸癌,、非小細(xì)胞肺癌,、胰腺癌和腎癌等大隊(duì)列的比較中得到證明。

盡管離散的亞克隆基因改變表明某些克隆具有順序優(yōu)勢(shì),。癌癥基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)很少有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)突變,，復(fù)發(fā)突變可能與轉(zhuǎn)移性疾病的特定治療耐藥有關(guān)，而不是轉(zhuǎn)移性級(jí)聯(lián)進(jìn)展的介質(zhì)本身,。在侵襲性腫瘤中,，調(diào)節(jié)DNA甲基化和染色質(zhì)修飾的基因經(jīng)常發(fā)生突變，臨床和實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移的研究表明獲得性表觀(guān)遺傳和轉(zhuǎn)錄改變是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,。表觀(guān)遺傳水平的改變可能有利于腫瘤傳播和器官定植的表型,。

4. 腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤干細(xì)胞

腫瘤轉(zhuǎn)移可能由腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（MICs）驅(qū)動(dòng)的這一概念植根于干細(xì)胞生物學(xué)。腫瘤干細(xì)胞（CSC）假說(shuō)認(rèn)為,，只有某些細(xì)胞才具有啟動(dòng)和增殖（propagate）腫瘤的能力,。對(duì)白血病、腸癌和其他癌癥的研究表明,，腫瘤起始CSCs一些具有獲得性致癌突變的穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞,。原則上，CSCs可以通過(guò)激活一組額外的促轉(zhuǎn)移的基因而直接成為MICs,，同時(shí)保持其原有的干細(xì)胞表型,。

事實(shí)上，轉(zhuǎn)移性病變經(jīng)常和原發(fā)腫瘤的組織學(xué)很相似,，因此其分化軌跡也是如此,。然而，來(lái)自結(jié)直腸癌（CRC）研究的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明,，MICs的表型與CSCs不同,，更類(lèi)似于再生祖細(xì)胞，而不是穩(wěn)態(tài)干細(xì)胞,。

5. 轉(zhuǎn)移與表型可塑性

MIC具有明顯的表型可塑性,，并經(jīng)歷了動(dòng)態(tài)的表型變化（圖2）,。例如,，在大腸癌中，對(duì)腸道干細(xì)胞增殖至關(guān)重要的WNT信號(hào)通路過(guò)度激活的突變會(huì)將腸道LGR5+細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤起始CSCs（關(guān)于WNT信號(hào)通路，我們有在《》的綜述里詳細(xì)介紹）,。雖然腫瘤是由LGR5+細(xì)胞啟動(dòng)的,，但在小鼠模型中，從原發(fā)腫瘤侵襲前沿?cái)U(kuò)散,、在血液中循環(huán)和種植到肝轉(zhuǎn)移的細(xì)胞主要是LGR5陰性細(xì)胞,。一旦在肝臟中建立，一些增殖的轉(zhuǎn)移細(xì)胞會(huì)在繼續(xù)建立大轉(zhuǎn)移集落的過(guò)程中重新獲得LGR5的表達(dá),。

關(guān)于可塑性在轉(zhuǎn)移中的作用的研究來(lái)自對(duì)表達(dá)L1CAM的MIC研究,，L1CAM是一種細(xì)胞粘附分子，其在原發(fā)腫瘤中的表達(dá)與許多癌癥類(lèi)型的不良預(yù)后有關(guān),。L1CAM在損傷后由腸道祖細(xì)胞表達(dá),，是上皮再生所必需的。在浸潤(rùn)性腫瘤中,，上皮結(jié)構(gòu)的解離會(huì)誘導(dǎo)惡性前體細(xì)胞產(chǎn)生有高度可塑性的再生表型,，使其具有遷移、逃避失巢凋亡和L1CAM依賴(lài)的生長(zhǎng)再啟動(dòng)的能力,。在來(lái)自大腸癌,、肺癌、乳腺癌和腎癌的轉(zhuǎn)移細(xì)胞中,，L1CAM的表達(dá)介導(dǎo)了在腦,、肺、肝和骨髓中轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的啟動(dòng),，因此,，L1CAM陽(yáng)性的MICs具有再生祖細(xì)胞（progenitors）的表型，這些細(xì)胞在上皮完整性破壞后出現(xiàn),，并推動(dòng)腫瘤作為轉(zhuǎn)移瘤的遠(yuǎn)處再生（圖2）,。

6.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

另一個(gè)與轉(zhuǎn)移相關(guān)的表型可塑性過(guò)程是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），在EMT過(guò)程中,，上皮細(xì)胞失去極性和細(xì)胞間粘附,，遷移并侵入基質(zhì)生成組織。EMT發(fā)生在原腸形成,、其他一些發(fā)育事件和傷口愈合過(guò)程中,，它經(jīng)常涉及間質(zhì)和上皮端點(diǎn)之間的“部分EMT”狀態(tài)的連續(xù)體。具有EMT特征的細(xì)胞存在于腫瘤的侵襲前沿,，EMT使癌細(xì)胞能夠遷移,、侵襲和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散（圖1）。在轉(zhuǎn)移部位,，癌細(xì)胞經(jīng)歷間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）這一反向過(guò)程,，作為開(kāi)始轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的一個(gè)步驟。EMT是由上皮基因的SNAIL和ZEB轉(zhuǎn)錄抑制因子驅(qū)動(dòng)的。TGF-β與其他通路,，特別是RAS-MAPK信號(hào)通路協(xié)同作用,，是子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的有效誘導(dǎo)因子。

這些關(guān)于再生祖細(xì)胞及其表型可塑性的研究揭示了一個(gè)多階段的過(guò)程,，反映了在腫瘤轉(zhuǎn)移中再次發(fā)生的上皮修復(fù)（圖2）,。這種譜系（lineage）可塑性通常在侵襲性很強(qiáng)的終末期轉(zhuǎn)移性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，并與對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的組織譜系特異性治療的抵抗有關(guān),。因此,，了解可塑性的機(jī)制和功能對(duì)于提高癌癥治療水平至關(guān)重要。

7. 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

癌細(xì)胞通過(guò)侵入血管和淋巴管從腫瘤中擴(kuò)散出去（圖1）,。皮膚黑色素瘤細(xì)胞也可以通過(guò)在淋巴管的腔面上遷移而分散,，這種現(xiàn)象被稱(chēng)為血管外遷移轉(zhuǎn)移。沿神經(jīng)遷移的癌細(xì)胞發(fā)生神經(jīng)周侵襲也已有文獻(xiàn)記載,，然而,，血源性擴(kuò)散被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處器官的主要形式。血液循環(huán)中的癌細(xì)胞,，被稱(chēng)為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）,，是目前研究的熱點(diǎn)之一。CTC表達(dá)祖細(xì)胞和EMT標(biāo)記,，表明這些細(xì)胞已經(jīng)準(zhǔn)備好作為轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng),。

對(duì)CTC的研究為研究正在進(jìn)行種子轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞的生物學(xué)特征提供了一個(gè)獨(dú)特的窗口。CTC在循環(huán)中的半衰期很短,，在切除原發(fā)腫瘤后基本消失,。絕大多數(shù)的CTC都被消除了，永遠(yuǎn)不會(huì)形成轉(zhuǎn)移,。一些CTC在原發(fā)腫瘤消除后仍持續(xù)存在或再次出現(xiàn)可能反映了活動(dòng)性轉(zhuǎn)移灶的存在,。因此，治療仍然需要靶向那些已經(jīng)在遠(yuǎn)處器官中定植的轉(zhuǎn)移細(xì)胞,。

在未經(jīng)治療的局部疾病患者中檢測(cè)到CTC可能有助于識(shí)別亞臨床轉(zhuǎn)移的患者,，潛在地避免了對(duì)這些患者進(jìn)行不太可能治愈或更積極的侵入性手術(shù)治療。特定的分子特征可以識(shí)別具有更大最終轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)傾向的CTC,，因此可以作為臨床相關(guān)的生物標(biāo)志物,。在這一點(diǎn)上，值得注意的是,，癌細(xì)胞既可以單獨(dú)流動(dòng),，也可以成簇流動(dòng)，在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，CTC簇具有更好的播種轉(zhuǎn)移能力,。CTC簇富集了可表示干細(xì)胞狀態(tài)的基因組甲基化模式,。干細(xì)胞樣癌細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移是因?yàn)樾纬闪舜兀€是因?yàn)樗鼈兪歉蓸硬判纬纱睾头N植轉(zhuǎn)移,，這一點(diǎn)還有待確定。

雖然目前CTC檢測(cè)分析的靈敏度仍然有限,，但CTC和腫瘤細(xì)胞游離DNA（cfDNA）檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)使早期檢測(cè)成為可能,，并有可能指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)的早期治療。相比之下,，已確診的轉(zhuǎn)移性疾病患者的CTC和cfDNA負(fù)荷通常比目前的檢測(cè)方法容易檢測(cè)到的高,，這有助于對(duì)治療反應(yīng)和耐藥腫瘤亞克隆的出現(xiàn)進(jìn)行連續(xù)的非侵入性“液體活檢”監(jiān)測(cè)。重要的是,，與單個(gè)腫瘤的組織活檢不同,，液體活檢整合了來(lái)自多個(gè)空間離散的轉(zhuǎn)移腫瘤的信息，可捕捉到腫瘤間的異質(zhì)性,，并最大限度地增加了檢測(cè)到亞克隆耐藥相關(guān)突變的機(jī)會(huì),。

8. 保護(hù)性休眠

在許多癌癥中，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤之后幾個(gè)月到幾年的時(shí)間里,，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)疾病存在的臨床證據(jù),，但最終仍伴隨著隱匿性轉(zhuǎn)移的侵襲性生長(zhǎng)（圖1）。在原發(fā)腫瘤切除前擴(kuò)散的MIC可以保持處于潛伏期,，在休眠和增殖狀態(tài)之間保持動(dòng)態(tài)波動(dòng),，直到條件允許這些細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的清除，并隨著轉(zhuǎn)移性爆發(fā)而生長(zhǎng),。人們認(rèn)為這其中有兩種機(jī)制：

一種是細(xì)胞休眠,，即播散性癌細(xì)胞進(jìn)入增殖靜止期但不能形成集落；

另一種是腫瘤塊（mass）休眠,，即腫瘤生長(zhǎng)由于不能激活血管生成或與宿主基質(zhì)所施加的其他約束處于平衡狀態(tài)而受到限制,。

在轉(zhuǎn)移小鼠模型中，播散性癌細(xì)胞通常位于毛細(xì)血管附近,，在那里它們進(jìn)入生長(zhǎng)停滯,。TGF-β是一種強(qiáng)有力的上皮祖細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子，存在于血管周?chē)?，可抑制播散性癌?xì)胞的生長(zhǎng),。雖然轉(zhuǎn)移性休眠通常歸因于基質(zhì)生長(zhǎng)抑制信號(hào)對(duì)MICs的影響，MICs也可以主動(dòng)抑制局部促生長(zhǎng)信號(hào)以進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài),，從而保護(hù)MICs免受免疫監(jiān)視,。免疫系統(tǒng)與轉(zhuǎn)移性休眠的相關(guān)性可以從免疫抑制的器官接受者在移植了被認(rèn)為已治愈黑色素瘤的捐贈(zèng)者的器官后發(fā)生轉(zhuǎn)移的案例中清楚地看到。

9. 建立生態(tài)位

正常的成體干細(xì)胞依賴(lài)于平衡其增殖,、自我更新和分化的信號(hào),。這些信號(hào)是通過(guò)與鄰近細(xì)胞,、細(xì)胞外基質(zhì)和擴(kuò)散因子的接觸來(lái)提供的，這些因素共同形成了被稱(chēng)為“干細(xì)胞生態(tài)位”的局部組織結(jié)構(gòu)或成分,。播散性轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活,、靜止和爆發(fā)同樣依賴(lài)于基質(zhì)信號(hào)、細(xì)胞接觸,、細(xì)胞外基質(zhì)和代謝信號(hào),，統(tǒng)稱(chēng)為轉(zhuǎn)移生態(tài)位。MIC和它們的生態(tài)位之間的相互作用是雙向的,，癌細(xì)胞衍生的因子使宿主組織更有利于MIC的存活,。

播散性癌細(xì)胞最初在宿主組織中是受排斥的（unwelcome）。組織中駐留的巨噬細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞是抵御播散性癌細(xì)胞的重要防線(xiàn),。此外,，骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞被招募到新種植的轉(zhuǎn)移瘤中。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，T細(xì)胞和NK細(xì)胞的耗盡會(huì)增加轉(zhuǎn)移,。與實(shí)驗(yàn)觀(guān)察一致的是，在大腸癌患者中,，用“immunoscore”測(cè)量的腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移大小呈負(fù)相關(guān),。非免疫細(xì)胞，如大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞,，也可介導(dǎo)對(duì)浸潤(rùn)性癌細(xì)胞的殺傷,。

然而，這些抗轉(zhuǎn)移防御的介質(zhì)（mediators）最終可能會(huì)被MICs選來(lái)提供一個(gè)支持性的生態(tài)位環(huán)境,。最近的研究工作發(fā)現(xiàn),，能夠支持轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)的基質(zhì)細(xì)胞類(lèi)型數(shù)目正在迅速增加，這些細(xì)胞可能會(huì)成為治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)：包括骨轉(zhuǎn)移中的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞,；肺轉(zhuǎn)移中的單核細(xì)胞,、中性粒細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞；腦轉(zhuǎn)移中的星形膠質(zhì)細(xì)胞,、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元,；以及多部位的內(nèi)皮細(xì)胞。轉(zhuǎn)移生態(tài)位的組成可能因定植步驟的不同而不同,，從調(diào)節(jié)MIC休眠的生態(tài)位到支持侵襲性轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的生態(tài)位,。

對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病小鼠模型的研究表明，從原發(fā)腫瘤釋放到血液循環(huán)中的因子可以啟動(dòng)遠(yuǎn)處器官,，使其支持癌細(xì)胞的生長(zhǎng),，從而創(chuàng)造出一個(gè)“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”。許多腫瘤衍生因子可在這一背景下顯示出活性,，包括由腫瘤以包裝于各種細(xì)胞外囊泡或可溶性形式釋放的趨化因子,、細(xì)胞因子和激素,。原發(fā)腫瘤切除數(shù)年后，腫瘤來(lái)源的細(xì)胞因子如何影響轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)仍不清楚,。雖然這些數(shù)據(jù)很耐人尋味,，但目前仍缺乏關(guān)于生態(tài)位啟動(dòng)因子的針對(duì)性臨床證據(jù)。

對(duì)轉(zhuǎn)移生物學(xué)知識(shí)的不斷增長(zhǎng)為改善癌癥患者的臨床結(jié)局提供了機(jī)會(huì),。辨別微轉(zhuǎn)移和大轉(zhuǎn)移之間的生物學(xué)差異,，靶向轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的脆弱性/漏洞（vulnerabilities），利用轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的特性,，可為目前和未來(lái)的轉(zhuǎn)移治療提供基礎(chǔ),。

1. 大轉(zhuǎn)移和微轉(zhuǎn)移的治療發(fā)展

有明顯轉(zhuǎn)移性疾病的患者多數(shù)為IV期癌癥,，或在原發(fā)灶切除后出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),。可以通過(guò)橫斷面成像可以發(fā)現(xiàn)這些患者至少有1?立方厘米大小的轉(zhuǎn)移,。這種明顯的轉(zhuǎn)移可以通過(guò)系統(tǒng)治療從而在臨床上得到控制,，但通常是不治之癥?；颊呓邮芟到y(tǒng)治療的另一種情況是早期癌癥,，這種癌癥沒(méi)有明顯的轉(zhuǎn)移，但假定存在微轉(zhuǎn)移,。治療可以在手術(shù)前（新輔助治療）或手術(shù)后（輔助治療）進(jìn)行,，并適用于高危的早期癌癥，即可見(jiàn)腫瘤定位于起始器官,，可以通過(guò)手術(shù)完全切除,。在大多數(shù)癌癥中，輔助和/或新輔助治療大大降低了復(fù)發(fā)率,，延長(zhǎng)了部分II或III期癌癥患者的總生存期,，證明了消除已擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞或它們啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的能力的可行性。

在早期癌癥的病例中,，原發(fā)腫瘤已通過(guò)手術(shù)完全切除,，但患者后來(lái)仍因大轉(zhuǎn)移疾病復(fù)發(fā)，患者在切除腫瘤之前,，就肯定已經(jīng)在遠(yuǎn)處器官中藏匿了播散的癌細(xì)胞,。雖然靶向在循環(huán)中的腫瘤侵襲和存活的早期步驟在我們看來(lái)不太可能有效地預(yù)防或治療轉(zhuǎn)移，但靶向微轉(zhuǎn)移的細(xì)胞可以防止轉(zhuǎn)移,。然而,，大多數(shù)的治療工作都集中在了轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的最后一步：遠(yuǎn)處器官的定植。

新藥通常首先在晚期,、已發(fā)生耐藥的轉(zhuǎn)移性疾病患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)估,，主要是因?yàn)檫@些患者已經(jīng)沒(méi)有了有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,。這為在這些患者身上測(cè)試未經(jīng)試驗(yàn)的新制劑提供了倫理依據(jù)。其次,，考慮到晚期轉(zhuǎn)移性疾病的快速發(fā)展,，治療的有效性可以在相對(duì)較短的幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。只有當(dāng)藥物被證明能有效控制晚期轉(zhuǎn)移性疾病時(shí),，它們才可能在那些還有其他標(biāo)準(zhǔn)治療選擇的患者身上進(jìn)行測(cè)試,。

首先是對(duì)新診斷的轉(zhuǎn)移性疾病患者進(jìn)行治療，然后才是在輔助/新輔助治療條件下,，在進(jìn)行手術(shù)切除的患者中,，用在那些由于先前存在微轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞增殖而仍面臨以后有大轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的一部分患者身上。由于許多疾病早期的患者只需手術(shù)就能治愈,，可能不需要抗轉(zhuǎn)移治療,，因此測(cè)試一種可能具有未知和潛在終身副作用的新藥的門(mén)檻非常高。此外,，進(jìn)行輔助/新輔助研究的成本和管理負(fù)擔(dān)比在晚期轉(zhuǎn)移治療中要大得多,，因?yàn)樾枰獙?duì)大量患者進(jìn)行數(shù)年的隨訪(fǎng)才能確定治療效果。

到目前為止,，還沒(méi)有藥物被批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)用于輔助治療,，但大轉(zhuǎn)移疾病的情況就不是這樣，盡管一些針對(duì)休眠的輔助治療試驗(yàn)也正在進(jìn)行中,。事實(shí)上,，有幾種已被證明對(duì)治療大轉(zhuǎn)移有生存獲益的藥物在抗微轉(zhuǎn)移的輔助治療中卻沒(méi)有顯示出益處。在結(jié)腸癌,、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中,，只有三分之一被批準(zhǔn)用于治療大轉(zhuǎn)移癌癥的藥物可在沒(méi)有明顯轉(zhuǎn)移的情況下被批準(zhǔn)用于圍手術(shù)期治療。雖然這種降比（attrition）可能是由于試驗(yàn)樣本量不足或通路抑制深度不足所致,，但也可能是由于輔助治療中的休眠和惰性微轉(zhuǎn)移與生長(zhǎng)中的,、放射學(xué)上明顯的大轉(zhuǎn)移在生物學(xué)上存在內(nèi)在差異。

大多數(shù)評(píng)估新治療方法的臨床前研究其目的是在動(dòng)物模型中防止轉(zhuǎn)移或減緩腫瘤生長(zhǎng),，而不是將大腫瘤縮小,。因此，旨在控制微轉(zhuǎn)移的臨床前研究和評(píng)估大轉(zhuǎn)移縮小的首例人類(lèi)臨床研究之間存在脫節(jié),。這種脫節(jié)可能解釋了為什么幾種在臨床前研究中顯示出有希望控制微轉(zhuǎn)移腫瘤生長(zhǎng)的藥物在人類(lèi)臨床試驗(yàn)中卻未能實(shí)現(xiàn)縮小大轉(zhuǎn)移腫瘤,。作為推論，實(shí)際有可能控制微轉(zhuǎn)移的藥物反而無(wú)法到達(dá)可能從中受益最大的患者手中,。

2. 靶向轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞

微轉(zhuǎn)移和大轉(zhuǎn)移疾病目前都有三種全身治療方法：化療,、靶向治療和免疫治療，也有時(shí)是聯(lián)合治療。雖然細(xì)胞毒性藥物的化療仍然是治療轉(zhuǎn)移的主要治療方法,，目前仍是許多癌癥亞型的唯一選擇,，但靶向腫瘤驅(qū)動(dòng)癌蛋白或“靶向治療”的藥物正在改善許多癌癥病人的結(jié)局（圖3）。然而,，突變特異性治療可以引起戲劇性的腫瘤反應(yīng),，但這些反應(yīng)往往是短暫的，而且這些治療方法往往又會(huì)篩選出攜帶耐藥突變或者繞過(guò)靶向通路和分泌體的腫瘤亞克隆擴(kuò)增,。

基于患者生物樣本的研究也正在揭示耐藥機(jī)制,，并提出改善途徑。例如,，在NSCLC中,，抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變體激活的第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼和厄洛替尼可以提高發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的總體存活率，但在輔助治療的條件下則并不能,。相比之下,，靶向EGFR T790M耐藥突變體的第三代TKI osimertinib則提高了轉(zhuǎn)移和輔助治療條件下的總存活率，這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了改進(jìn)正在研發(fā)的藥物以在疾病過(guò)程中更早,、更有效地攻擊攜帶抗藥性突變亞克隆的必要性,。

克服耐藥性的其他策略包括聯(lián)合或順序治療來(lái)靶向耐藥通路,，通常用合成致死的原則來(lái)指導(dǎo)篩選,。在這些通路中，癌細(xì)胞可能通過(guò)依賴(lài)于互補(bǔ)信號(hào)通路的活性來(lái)補(bǔ)償單個(gè)信號(hào)通路的遺傳性或藥物性抑制,。因此,，同時(shí)靶向這兩條通路可能會(huì)選擇性地殺死癌細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)不依賴(lài)第二條通路的正常細(xì)胞產(chǎn)生影響,。目前已成功的合成致死方法包括使用PARP抑制劑治療有DNA損傷修復(fù)缺陷的腫瘤,，用CDK4 / 6抑制劑和雌激素受體拮抗劑治療激素受體陽(yáng)性的乳腺癌。這幾種研究方法旨在將更高劑量的生物活性藥物更特異地輸送到腫瘤中,，同時(shí)降低在正常細(xì)胞中抑制相同通路所造成的毒性,，從而最大化治療窗口（殺死癌細(xì)胞所需藥物劑量與殺死正常細(xì)胞所需劑量之間的差異），例如通過(guò)使用抗體-藥物結(jié)合物,、納米顆粒輸送系統(tǒng)或雙特異性抗體,。

3. 靶向轉(zhuǎn)移微環(huán)境

1889年，Stephen Paget將轉(zhuǎn)移描述為一粒豐厚的（fertile）“種子”降落在一片易于接受的“土壤”上,。雖然癌癥治療歷來(lái)側(cè)重于腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在屬性,，但免疫療法的出現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了腫瘤微環(huán)境在控制轉(zhuǎn)移方面的重要性（圖3）。腫瘤新生血管是腫瘤微環(huán)境的早期治療靶點(diǎn),，事實(shí)上,，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）TKIs和抗VEGF抗體貝伐單抗已經(jīng)在幾種腫瘤的轉(zhuǎn)移治療中顯示出了療效。相反,，在腎癌和大腸癌中,，VEGF靶向治療在輔助治療中無(wú)效,，這與沒(méi)有激活血管生成來(lái)促進(jìn)增殖的隱匿性微轉(zhuǎn)移是一致的。

在過(guò)去的幾十年里,，人們以免疫檢查點(diǎn)抑制（ICI）的形式見(jiàn)證了轉(zhuǎn)移性腫瘤治療方式的革命,。基于以上討論的原因,，到目前為止,，大多數(shù)免疫治療的臨床試驗(yàn)都是在已對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療產(chǎn)生抵抗力的大轉(zhuǎn)移癌癥患者身上進(jìn)行的。與其他治療轉(zhuǎn)移性癌癥的藥物不同,，阻斷CTLA-4和PD-1受體-配體相互作用的抗體可以誘導(dǎo)長(zhǎng)期,、持久的反應(yīng)，包括在一些患者身上腫瘤的完全消退（圖3）,。

目前,，只有部分癌癥患者能從ICI中受益，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和肺癌,、膀胱癌或腎癌以及有錯(cuò)配修復(fù)缺陷的癌癥患者,。可對(duì)ICI有反應(yīng)的轉(zhuǎn)移癌類(lèi)型具有較高的腫瘤突變負(fù)荷,，從而產(chǎn)生更多的突變肽段,，這些突變肽段被加工后會(huì)被顯露在腫瘤細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I類(lèi)分子上，并被免疫系統(tǒng)識(shí)別為外來(lái)的新抗原,。

為了進(jìn)一步了解為什么會(huì)有不同的反應(yīng),，研究人員正在應(yīng)用不同的技術(shù)，包括單細(xì)胞mRNA測(cè)序,、空間轉(zhuǎn)錄和流式細(xì)胞術(shù)的方法,，以深入了解免疫細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞以及免疫細(xì)胞啟動(dòng)和浸潤(rùn)的機(jī)制。目的是利用這些信息誘導(dǎo)產(chǎn)生更有效的抗腫瘤ICI反應(yīng),。靶向免疫細(xì)胞,、癌細(xì)胞和轉(zhuǎn)移腫瘤微環(huán)境的其他成分之間的免疫抑制串?dāng)_（cross-talk）的策略可能會(huì)產(chǎn)生特別的益處（圖3）。最近多激酶抑制劑聯(lián)合ICI治療那些免疫反應(yīng)不佳的轉(zhuǎn)移性癌癥病人所獲得的成功也說(shuō)明了這一方法的前景,。

已建立的對(duì)大轉(zhuǎn)移的免疫治療原則在多大程度上適用于微轉(zhuǎn)移,？在完全切除的III期和IV期疾病患者中，采用ICI作為輔助治療的黑色素瘤病人可實(shí)現(xiàn)大轉(zhuǎn)移的無(wú)復(fù)發(fā)生存,，在某些情況下,，總體存活率優(yōu)于安慰劑對(duì)照組?？紤]到這些黑色素瘤患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期通常較短（<2年）,，黑色素瘤微轉(zhuǎn)移可能會(huì)迅速增殖，這些微轉(zhuǎn)移瘤太小了，在對(duì)這些患者進(jìn)行手術(shù)時(shí),，目前所采用的影像技術(shù)仍檢測(cè)不到,。黑色素瘤患者從切除原發(fā)腫瘤到最終發(fā)現(xiàn)大轉(zhuǎn)移，這期間有較長(zhǎng)的時(shí)間延遲,，可能存在具有不同生物學(xué)特征的微轉(zhuǎn)移,，可能更容易進(jìn)入休眠狀態(tài)，或者使用不同的免疫逃避機(jī)制,。正在進(jìn)行的臨床研究將確定除黑色素瘤以外,，ICI治療在那些可手術(shù)切除的腫瘤中，對(duì)微轉(zhuǎn)移的有效程度,。

有趣的是,，在三陰性乳腺癌的同系（syngeneic）小鼠模型中，與原發(fā)腫瘤切除后給予輔助性ICI治療相比,，在原發(fā)腫瘤仍然存在并在ICI治療后才手術(shù)切除的情況下,，新輔助抗PD-1和抗CD137治療增加了腫瘤特異性T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)了根除微轉(zhuǎn)移的效果,，并延長(zhǎng)了生存期,。在黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，與輔助治療相比,，早期新輔助ICI試驗(yàn)的結(jié)果顯示,，T細(xì)胞增殖增加，與抗原呈遞增加相關(guān)的BATF3+樹(shù)突狀細(xì)胞signature增強(qiáng),，T細(xì)胞譜系更廣,，原發(fā)腫瘤反應(yīng)良好,，盡管生存數(shù)據(jù)尚不成熟,。對(duì)這些數(shù)據(jù)的一種解釋是，在新輔助的檢查點(diǎn)治療期間,，來(lái)自原發(fā)腫瘤的新抗原可能有助于啟動(dòng)免疫系統(tǒng)推動(dòng)對(duì)共享了這些新抗原的遠(yuǎn)處微轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生更強(qiáng)大的免疫反應(yīng),。一旦腫瘤被手術(shù)切除，這種免疫啟動(dòng)效應(yīng)可能會(huì)減弱,，因?yàn)楫?dāng)實(shí)施ICI治療時(shí),，殘留的腫瘤細(xì)胞更少，因此新抗原也更少,。為了利用腫瘤新抗原的免疫啟動(dòng)效應(yīng)來(lái)促進(jìn)抗轉(zhuǎn)移免疫反應(yīng),，幾個(gè)研究小組正在嘗試使用新抗原肽為患者接種疫苗，這些新抗原肽要么是患者特有的,，要么是基于許多患者共有的突變,。

4. 治療器官特異性轉(zhuǎn)移

雖然大多數(shù)抗轉(zhuǎn)移藥物都是全身性藥物，但也有機(jī)會(huì)通過(guò)靶向器官特異性的轉(zhuǎn)移介質(zhì)來(lái)顯著改善患者的預(yù)后。有些癌癥轉(zhuǎn)移到某單個(gè)部位后,，其在患者的余生中只在該器官中存在,，或者在很長(zhǎng)一段時(shí)間后才擴(kuò)散到其他器官。這種表型提供了通過(guò)局部治療來(lái)提高存活率的機(jī)會(huì),。

大腸癌轉(zhuǎn)移到肝臟就是個(gè)典型的例子,。所有流出腸道的血液首先通過(guò)肝門(mén)靜脈流入肝臟。這種解剖學(xué)上的限制意味著,，絕大多數(shù)從腸癌擴(kuò)散出來(lái)的CTC必須首先穿過(guò)肝竇,，在那里它們被困住，啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的頻率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他部位,，如肺或骨,。手術(shù)切除小體積的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)既定的治療標(biāo)準(zhǔn)，其中大約20%的患者是可治愈的,。肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)向（Liver metastasis-directed）治療越來(lái)越多地被使用,，包括肝動(dòng)脈灌注化療、射頻消融和栓塞,。除了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外,，最近的2期隨機(jī)研究表明，在手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后,，那些接受了鞏固放療以殺死腫瘤床（bed）上殘留癌細(xì)胞的患者的總存活率有所提高,。

骨骼通常是荷爾蒙驅(qū)動(dòng)的乳腺癌和前列腺癌的早期轉(zhuǎn)移部位，有時(shí)甚至是唯一的轉(zhuǎn)移部位,。α發(fā)射體鐳-223可選擇性地與骨轉(zhuǎn)換（bone turnover）增加的區(qū)域結(jié)合,，提高了骨轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的總體存活率。在靶向宿主器官特異性基質(zhì)成分方面也有希望（圖3）,。在輔助治療下,，對(duì)數(shù)千名婦女進(jìn)行的薈萃分析顯示，雙膦酸鹽（bisphosphonates）可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,，總體生存獲益很小,，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著意義。

器官特異性治療的另一個(gè)例子是大腦,，它通常是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的最后一個(gè)部位,。因?yàn)檎嘉恍圆∽冊(cè)陲B骨這個(gè)物理受限的空間中會(huì)導(dǎo)致快速死亡，在這里,，任何疾病的控制都可以提高終末期癌癥患者的存活率,。的確，預(yù)防性的顱骨照射提高了總體存活率,，是小細(xì)胞肺癌輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分,，因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌總是轉(zhuǎn)移到大腦,。除了大腦，其他被組織屏障與循環(huán)隔開(kāi)或具有免疫抑制微環(huán)境的轉(zhuǎn)移部位還包括軟腦膜間隙和腹膜腔,。在這些獨(dú)特的微環(huán)境中,，提高對(duì)轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解并靶向它們，可能會(huì)改善那些擴(kuò)散到這些具有臨床挑戰(zhàn)性部位的癌癥的預(yù)后,。

雖然目前治療轉(zhuǎn)移性癌癥的方法所靶向的是已知的（well-known）機(jī)制弱點(diǎn)（vulnerabilities）,，如癌細(xì)胞的高增殖活性、癌基因的依賴(lài)性和免疫易感性,，對(duì)轉(zhuǎn)移生物學(xué)的最新研究也揭示了具有治療優(yōu)勢(shì)的新型潛在靶點(diǎn),。

1. 靶向腫瘤可塑性

對(duì)癌癥機(jī)制的基礎(chǔ)研究，以及將單細(xì)胞RNA測(cè)序等新技術(shù)應(yīng)用于臨床標(biāo)本的探索,，正在更充分地揭示靶向高度可塑性和異質(zhì)性癌癥的復(fù)雜性,。與此同時(shí)，免疫療法的治療潛力和機(jī)制驅(qū)動(dòng)的靶向療法方面不斷完善的穩(wěn)步進(jìn)展,，都正在推動(dòng)取得更多進(jìn)步,。腫瘤細(xì)胞可塑性的存在提示了許多治療耐藥的途徑；然而,，多種癌癥類(lèi)型的MIC都具有保守的再生表型,。識(shí)別這種狀態(tài)的關(guān)鍵分子決定因素，如L1CAM40和CD36,，可能會(huì)產(chǎn)生更好的治療靶點(diǎn)（圖3）,。

使用轉(zhuǎn)錄和表觀(guān)遺傳方法定義可塑性機(jī)制可以實(shí)現(xiàn)對(duì)再生通路的調(diào)控，例如,，通過(guò)阻止使MIC具有適應(yīng)性的表型轉(zhuǎn)換,，或者通過(guò)觸發(fā)MIC向免疫敏感狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。由于譜系可塑性而產(chǎn)生的新表型,，如神經(jīng)內(nèi)分泌分化,，可以那些用靶向新細(xì)胞狀態(tài)的藥物先發(fā)制人。使用DNA甲基化或組蛋白修飾酶的選擇性抑制劑靶向染色質(zhì)重塑可能是一種特別有益的治療方法,，可以限制可塑性或加強(qiáng)再生祖細(xì)胞狀態(tài)的終末分化,。

2. 靶向轉(zhuǎn)移性休眠

改進(jìn)后的小鼠轉(zhuǎn)移模型和患者的快速尸檢程序使人們能夠?qū)π菝進(jìn)ICs的維持和生長(zhǎng)產(chǎn)生新的認(rèn)識(shí),。免疫系統(tǒng)在維持腫瘤休眠中的作用越來(lái)越受到重視。預(yù)計(jì)在未來(lái)幾年,，正在進(jìn)行的新輔助ICI研究結(jié)果將為這種療法能消除微轉(zhuǎn)移的程度提供有價(jià)值的見(jiàn)解,，識(shí)別新的反應(yīng)生物標(biāo)記物以及對(duì)感興趣的分子和細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行機(jī)制探索。除了免疫治療的方法,，從小鼠轉(zhuǎn)移模型中得到的機(jī)制信息可以被用來(lái)抑制靜止期MIC的再喚醒或加速它們的消除,。確定患者的MICs,，特別是非周期細(xì)胞，是否有不同的免疫逃避機(jī)制,，對(duì)于設(shè)計(jì)用于消除此類(lèi)細(xì)胞的策略至關(guān)重要,。

雖然缺乏針對(duì)隱匿性微轉(zhuǎn)移的特異性治療，但也很明顯的是,，大量患者在輔助治療中過(guò)度使用藥物,，而這些藥物在預(yù)防轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)方面無(wú)效或沒(méi)有必要，但會(huì)造成終身毒性,。在常見(jiàn)癌癥中所進(jìn)行的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn),，包括乳腺癌的TAILORx和結(jié)直腸癌的IDEA，已經(jīng)證明在許多患者中可以安全地削減輔助治療,。一些計(jì)劃中的和正在進(jìn)行的輔助研究正在探索新的生物標(biāo)記物,，特別是循環(huán)腫瘤DNA和免疫相關(guān)性，以對(duì)患者發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率能夠適當(dāng)?shù)胤謱?，并篩選出最有可能從輔助治療中受益的患者,。由于可能需要對(duì)處于不同表型狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)行不同的治療，因此有必要開(kāi)發(fā)臨床上具有可操作性的,、敏感生物標(biāo)記物,，以區(qū)分上述轉(zhuǎn)移的兩個(gè)再生階段,。

3. 腫瘤微環(huán)境

無(wú)論是粘膜還是腫瘤內(nèi)的微生物群，正逐漸成為轉(zhuǎn)移進(jìn)展和治療反應(yīng)的潛在性重要決定因素（近期發(fā)表在nature正刊上的Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma 論文也報(bào)道了這點(diǎn)）,。最近的一項(xiàng)研究表明，在許多傳統(tǒng)上與微生物接觸無(wú)關(guān)的癌癥中,，包括乳腺、卵巢,、骨骼和腦的腫瘤中的上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞都具有豐富而獨(dú)特的瘤內(nèi)微生物群。梭桿菌菌株已被證明存在于原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌以及乳腺癌中,，并促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,。可減少梭菌荷量的抗生素治療降低了小鼠異種移植瘤的轉(zhuǎn)移負(fù)荷（圖3）,。腸道微生物群的組成和多樣性已被證明與轉(zhuǎn)移性癌癥的ICI反應(yīng)相關(guān)。人類(lèi)微生物群中的大部分代謝物,、作用機(jī)制和治療靶點(diǎn)仍未被發(fā)現(xiàn),。那些靶向特定組織類(lèi)型或與癌細(xì)胞特異性受體結(jié)合的微生物也可以用作藥物輸送載體,。

4. 病人來(lái)源的模型

最近的研究進(jìn)展強(qiáng)調(diào)了可塑性在轉(zhuǎn)移性癌癥中的重要性。因此,，可用來(lái)指導(dǎo)未來(lái)治療靶向的臨床前模型應(yīng)該理想地涵蓋了轉(zhuǎn)移和治療過(guò)程中出現(xiàn)的兩種再生狀態(tài)之間的動(dòng)態(tài)可塑性,。患者來(lái)源的類(lèi)器官系統(tǒng)可以從大多數(shù)患者中高效地產(chǎn)生,，并概括了發(fā)育軌跡和再生狀態(tài),，非常適合滿(mǎn)足這一需求，并與現(xiàn)有的細(xì)胞系,、基因工程小鼠模型和患者來(lái)源的異種移植模型形成補(bǔ)充,?；颊邅?lái)源的類(lèi)器官已被證明能忠實(shí)地重現(xiàn)在患者身上觀(guān)察到的藥物敏感性,，這一結(jié)果也強(qiáng)調(diào)了這種方法的有效性。

到目前為止,，大多數(shù)類(lèi)器官建模的一個(gè)局限是缺乏腫瘤微環(huán)境,，但這一問(wèn)題正越來(lái)越多地通過(guò)復(fù)雜的共培養(yǎng)系統(tǒng)、腫瘤碎片培養(yǎng)和生物工程方法來(lái)解決,。免疫療法的出現(xiàn)突顯了具有免疫原性的同源免疫能力基因工程小鼠模型的必要性,。轉(zhuǎn)移性人類(lèi)腫瘤通常比基因工程小鼠腫瘤有更高的突變負(fù)荷，而且非整倍體更多,。即使是最復(fù)雜的小鼠模型在多大程度上概括了晚期轉(zhuǎn)移性癌癥患者的新抗原景觀(guān)和免疫微環(huán)境,，目前尚不清楚。人源化小鼠的發(fā)展使患者特異性的腫瘤類(lèi)器官和免疫細(xì)胞能夠在活體環(huán)境中進(jìn)行原位重建,。由于其過(guò)程的復(fù)雜性和費(fèi)用,，這些模型目前還只被少量使用，但是否會(huì)被證明是對(duì)人類(lèi)腫瘤的更好模擬結(jié)果,，還有待觀(guān)察,。

5. 病人的分子圖譜

轉(zhuǎn)移性癌癥的臨床試驗(yàn)越來(lái)越多地看到更多基于生物標(biāo)記物的患者選擇和試驗(yàn)中的標(biāo)本收集和檢測(cè)，從而能夠快速發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證最有可能從特定干預(yù)措施中受益的耐藥機(jī)制和人群,。臨床和實(shí)驗(yàn)室之間的快速雙向轉(zhuǎn)換正在成為一種常態(tài),，而不是例外，這有利于癌癥患者的治療,。在臨床試驗(yàn)中,，對(duì)來(lái)自臨床前研究的新MIC生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)的研究很可能會(huì)取得成果。深入研究對(duì)治療有“特殊反應(yīng)者”的遺傳學(xué)和免疫學(xué)特征,，為腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控機(jī)制提供了新見(jiàn)解,。籃子試驗(yàn)允許針對(duì)有特定突變等位基因的藥物在不同癌癥類(lèi)型患者的“籃子”中進(jìn)行測(cè)試,，這也是一個(gè)新興的趨勢(shì),，并已使得pembrolizumab被批準(zhǔn)用于治療微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤和腫瘤突變負(fù)擔(dān)高的轉(zhuǎn)移性癌癥，而entrectinib用于NTRK融合的轉(zhuǎn)移性癌癥,。然而,，組織譜系未知（tissue-lineage-agnostic）的方法也有其局限性：組織特異性耐藥機(jī)制也被研究報(bào)道了（例如，單藥BRAF V600E抑制劑對(duì)黑色素瘤有效,，但在結(jié)腸中,，由于EGFR反饋激活產(chǎn)生的適應(yīng)性抵抗而在結(jié)腸中無(wú)效），所以必須謹(jǐn)慎解釋研究結(jié)果,。

轉(zhuǎn)移性癌癥的有效靶向治療不僅必須解決癌細(xì)胞自身在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)過(guò)程中的動(dòng)態(tài)可塑性,，而且還必須解決潛伏的和不斷增長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移瘤破壞和拉攏其生態(tài)位并逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制。來(lái)自對(duì)患者表型的密切觀(guān)察,、臨床樣本的分析和改進(jìn)臨床前模型的實(shí)驗(yàn)研究等一系列證據(jù)匯聚在一起,，闡明了轉(zhuǎn)移性癌癥具有不同于原發(fā)腫瘤的再生狀態(tài)。長(zhǎng)期以來(lái),，人們一直認(rèn)為癌癥是一種類(lèi)似于永遠(yuǎn)不會(huì)愈合的傷口,，現(xiàn)在我們更多地了解了為什么會(huì)這樣。

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