HFpEF的藥物治療：漫漫長路才開始

青春飛揚dzc6gd 2021-04-05

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作者：復旦大學附屬中山醫(yī)院周京敏

“心衰學堂”欄目旨在提供心力衰竭（心衰）的新研究新證據(jù)和新理念，幫助臨床醫(yī)師應(yīng)用現(xiàn)代視角來認識和防治心衰,。采用文章,、病例討論和視頻直播等方式。內(nèi)容除科學性,、先進性,、前瞻性外，著重要求實用性和適合中國國情,；鼓勵學術(shù)民主,，不回避爭議；拓展讀者的視野,，增加辨識能力,。本期“心衰學堂”我們將邀請復旦大學附屬中山醫(yī)院周京敏教授討論HFpEF患者的藥物治療策略。

——南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院黃峻

射血分數(shù)保留的心力衰竭（Heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是近年來備受重視的心衰類型,，患病率約占全部心衰的50%,，其治療是當前心血管疾病領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)，迄今尚沒有足以令人信服的臨床研究證明有能夠改善預后的方法,，這一方面與我們對HFpEF認識的時間較短有關(guān),，另一方面也與HFpEF發(fā)病機制尚未明了有關(guān)。

概念

射血分數(shù)保留是指左室射血分數(shù)（LVEF）相對于射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF,，以前稱為收縮性心衰）而言,，沒有明顯降低。

目前HFrEF公認的標準是LVEF<40%,，因此,，HFpEF既包括了LVEF>40%的人群，也包括LVEF>50%的人群,。對LVEF 41%~49%的這部分患者,，如何定義目前尚存在爭議。美國心衰指南2013年版將其定義為臨界型心衰（HFpEF,，borderline）,，屬于HFpEF的范疇，而歐洲心衰指南2016將其定義為中間型心衰（Heart failure with mid-range ejection fraction,，HFmrEF）,，認為這部分患者和LVEF>50%的HFpEF不同，應(yīng)區(qū)別對待,。但由于HFmrEF的研究證據(jù)依然缺乏,，現(xiàn)有的資料和臨床研究仍支持將這部分患者認定為廣泛意義上的HFpEF。我國心衰指南2018對HFpEF定義采用的標準和歐洲心衰指南2016一致,。

治療

對HFrEF治療有效的藥物并不能改善HFpEF的預后

在HFrEF中,，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）,、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑均能顯著改善患者的臨床癥狀和預后,，并成為這類心衰的基線治療。但在HFpEF中,，這些藥物均沒有得到改善HFpEF臨床預后的結(jié)論,，包括ACEI的PEP-CHF研究、ARB的I-PRESERVE和CHARM-preserve研究,、醛固酮受體拮抗劑的TOPCAT研究,、β受體阻滯劑的OPTIMIZE-HF研究和J-DHF研究等。其他藥物,，包括洋地黃藥物的DIG研究,、伊伐布雷定的EDIFY研究,、西地那非的RELAX研究、硝酸酯類藥物的NEAT研究以及無機硝酸鹽類藥物的IN-DIE研究也均未證實能改善HFpEF的臨床狀況,。

因此,，HFpEF的治療和HFrEF的治療有顯著不同，這與HFpEF的發(fā)病機制和HFrEF完全不同有關(guān),。前者的發(fā)病機制主要是全身內(nèi)皮系統(tǒng)的炎癥,、肌動蛋白僵硬度增加和心肌纖維化增加，而后者主要是心肌重構(gòu)和神經(jīng)分泌系統(tǒng)（腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),、交感神經(jīng)系統(tǒng)）激活,。

沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）在低LVEF和女性亞型HFpEF治療中初現(xiàn)曙光

ARNI具有AT1受體阻斷和利鈉肽系統(tǒng)激活的雙重作用，利鈉肽系統(tǒng)激活可以發(fā)揮排鈉,、利尿減輕容量負荷和抗心肌纖維化的作用,。在HFrEF中,，ARNI具有較ACEI更好的療效,，在HFpEF的作用因此而被寄予厚望。

2019年9月公布的PARAGON研究評價了ARNI對HFpEF的有效性和安全性,。該研究在4822例患者中發(fā)現(xiàn),，在ARNI組526例患者中發(fā)生了894例主要事件（因心力衰竭住院和心血管原因死亡），在纈沙坦組557例患者中發(fā)生1009次主要事件[比率（RR）：0.87,；95%置信區(qū)間（CI）：0.75~1.01,；P=0.06]。ARNI組死于心血管病的發(fā)生率為8.5%,，纈沙坦組為8.9%[危險比（HR）：0.95,；95% CI：0.79~1.16]；心力衰竭住院總?cè)藬?shù)分別為690例和797例（RR：0.85,；95% CI：0.72~1.00）,。在ARNI組患者中，紐約心臟學會（NYHA）心功能分級提高了15.0%,，纈沙坦組提高了12.6%[比值比（OR）：1.45,；95% CI：1.13~1.86]；腎功能惡化分別為1.4%和2.7%（HR：0.50,；95% CI：0.33~0.77）,。8個月時ARNI組堪薩斯城心肌病評分（KCCQ）平均升高1.0分（95% CI：0.0~2.1）。ARNI組患者的低血壓和血管性水腫發(fā)病率較高,，高鉀血癥發(fā)病率較低,。在12個預先設(shè)定的亞組中，在低LVEF組別和女性組別中ARNI組效果顯著,。

雖然該研究的結(jié)論是ARNI沒有顯著減少HFpEF患者的死亡和心衰總住院的復合終點,，但我們看到了低LVEF組別和女性組別事件得到了顯著下降。對符合該兩亞組人群特征的HFpEF，ARNI提供了更好治療的選擇,，可以看做是HFpEF治療的一個歷史性突破,。

正在進行的研究將提供新的治療靶標

目前有一系列針對HFpEF發(fā)病機制開展的研究，涉及心肌纖維化,、心肌肥厚和系統(tǒng)炎癥等方面,。

可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑

維利西胍（Vericiguat）是一種口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑，可改善心肌的舒張功能,。在SOCRATES 研究中,，維利西胍呈劑量相關(guān)性地降低研究終點N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）的水平，較大劑量組患者LVEF提高,，臨床事件有降低趨勢,。VITALITY-HFpEF 試驗評價了該藥對HFpEF患者生活質(zhì)量和運動耐力的有效性和安全性，該研究是一隨機,、雙盲,、安慰劑對照的Ⅱ期臨床研究。另一口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶促進劑Praliciguat也將在CAPACITY HFpEF試驗中進行12周的多中心,、隨機,、雙盲和安慰劑對照的Ⅱ試驗，評價該藥對HFpEF的有效性和安全性,。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑

SGLT-2抑制劑的作用值得期待,。在伴糖尿病或糖尿病前期的HFpEF患者中正在進行的EMPEROR-Preserved 研究將評估恩格列凈對HFpEF患者心血管死亡、心衰住院率和死亡率的作用,。

白細胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑

阿那白滯素（Anakinra）,，是通過基因重組技術(shù)所產(chǎn)生的人IL-1受體拮抗劑。在D-HART初步試驗中,，顯著降低HFpEF的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平,，改善氧耗。D-HART2將進一步評估阿那白滯素對最大氧耗量和舒張功能的改善作用,。

其他尚有晚期鉀電流阻斷劑雷諾嗪,、晚期糖基化交聯(lián)產(chǎn)物裂解劑（AGEs breaker）Algebrium，內(nèi)皮素-A型受體拮抗劑西他生坦（Sitaxsentan）等也都在HFpEFHFpEF證中得到了減輕左室肥厚,，改善運動時間和生活質(zhì)量的結(jié)果,。

小結(jié)

綜上所述，HFpEF是不同于HFrEF的一種心衰類型,，其治療依然是當前心衰治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn),，雖然沙庫巴曲纈沙坦取得了前所未有的突破，打破了以往任何藥物干預均不能改善預后的僵局,，在女性患者和LVEF低于正常的患者中顯示了有效性,，但臨床尚需要更多的針對HFpEF不同發(fā)病機制和不同臨床表型的藥物,。雖然新的藥物層出不窮，在初期的臨床研究中也均取得了一定的療效,，但這些藥物的有效性要得到驗證,、真正走入臨床應(yīng)用尚需漫長的歷程，可以說HFpEF治療的漫漫長路才剛剛起步,，尚需同道們共同努力,。

點評

周教授精要介紹了HFpEF藥物治療的歷史、現(xiàn)狀和展望,。

其治療原則需要掌握,。雖然并無確定的方法，但以下3個策略較為公認：一是應(yīng)用利尿劑,，消除液體潴留,，使患者處于“干重”狀態(tài)；二是降低血壓,，目標為≤130/80 mmHg,，原則上5類降壓藥均有效，但優(yōu)選阻斷RAAS （ACEI,、ARB,、螺內(nèi)酯）和交感神經(jīng)系統(tǒng)藥物β受體阻滯劑,，如上述三聯(lián)（包括利尿劑）仍未奏效,，可用沙庫巴曲纈沙坦替換ACEI或ARB，還可用卡維地洛替換其他β受體阻滯劑,；三是積極治療各種合并癥,，伴糖尿病者優(yōu)選鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑，冠心病應(yīng)進行冠脈血運重建術(shù)等,。

形成中國共識,，勢在必行。不必拘泥于國外學者怎么說怎么做,，他們所做,，為的是他們國家的患者。我們則要問一下是否適合中國患者,？正如周教授所說,，這個難題仍然未解，患者又不能等待,。新冠肺炎防治建立了一個范例,，中國的方法和經(jīng)驗受到重視和推薦，因為我們曾有最大的患者群體,，最早啟動治療探索,，不到1個月方案更新達7次,。這個事實清楚傳達的信息是，在HFpEF的防治中有所創(chuàng)造,，掌握話語權(quán),，服務(wù)于中國患者，我們也能夠做到,！

——南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院黃峻

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