吳炳祥

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

抗凝藥物廣泛應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療,，傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林,、普通肝素、低分子肝素等存在某些自身缺陷,，臨床應(yīng)用受到很大限制,。有效、安全,、方便是目前抗凝藥物研究的基本理念,。針對(duì)以上理念，就凝血機(jī)制過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)研發(fā)了IIa因子抑制劑達(dá)比加群,、Xa因子抑制劑利伐沙班等新型抗凝藥(NOAC),，經(jīng)臨床驗(yàn)證該類藥物的臨床效果不亞于傳統(tǒng)抗凝藥物，但安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物,。本文對(duì)新型抗凝藥物的研究進(jìn)展及評(píng)價(jià)做一簡(jiǎn)要闡述,。

1抗凝藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史及作用特點(diǎn)

凝血過程是一系列凝血因子相繼被激活繼而形成纖維蛋白并形成血栓的過程，有內(nèi)源性凝血途徑,、外源性性凝血途徑和共同途徑,。具體發(fā)生過程詳見下圖片：

1.1普通肝素：1930s普通肝素應(yīng)用于臨床，主要作用于ATIII,、IXa及IIa因子,。起效快是其最大的優(yōu)點(diǎn)?？诜荒芪?，故需注射。肝素有誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn),，同時(shí)普通肝素的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定,，受個(gè)體差異性影響,，所以在使用普通肝素時(shí)需要監(jiān)測(cè)APTT（活化部分凝血活酶時(shí)間）及ACT（激活全血凝血時(shí)間）。

1.2華法林：1940s華法林應(yīng)用于臨床,，華法林是口服的維生素K拮抗劑,，主要干擾維生素K依賴性凝血因子II、VII,、IX及X的羧化反應(yīng)而達(dá)到抗凝目的,。華法林的有效性已在靜脈血栓的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防、人工瓣膜或房顫中體循環(huán)栓子預(yù)防及腦梗死預(yù)防中得到證實(shí),，但由于其安全窗窄,、與食物及藥物相互作用大、藥物依從性差及INR難以達(dá)標(biāo)等缺點(diǎn),，迫使其臨床效果大打則扣,。

1.3低分子肝素：1980s低分子肝素應(yīng)用于臨床，低分子肝素分子量一般在4500-5000,。主要作用ATIII,、IXa及IIa因子，但其抗IXa：抗IIa活性比值約為2:1-4:1,，這也是低分子和普通肝素的區(qū)別,。低分子肝素被細(xì)胞滅活較少，因而血漿半衰期較長(zhǎng),。低分子肝素需要皮下注射,，受體重影響、誘導(dǎo)血小板減少等缺點(diǎn)致使其不能完全發(fā)揮其效果,。

1.4水蛭素：1990s靜脈直接凝血酶抑制劑應(yīng)用于臨床,，水蛭素是凝血酶特異抑制劑，具有很強(qiáng)的抗凝血作用,，其發(fā)揮作用是通過與凝血酶按1：1比例緊密結(jié)合形成復(fù)合物,，使凝血酶滅活。其抗凝作用不需要血漿中ATⅢ的存在,，對(duì)血小板作用弱,，不會(huì)像肝素那樣引起血小板減少。同時(shí)水蛭素與水蛭肽則對(duì)循環(huán)中的和結(jié)合于血栓上的凝血酶都可以抑制,，更為重要的是其出血風(fēng)險(xiǎn)小。

1.5磺達(dá)肝癸鈉：2002年磺達(dá)肝癸鈉逐漸應(yīng)用于臨床,，其借助于抗凝凝血酶間接抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用,。該藥物臨床效果得到了臨床驗(yàn)證，需要皮下注射,，但可以誘導(dǎo)血小板減少及增加出血風(fēng)險(xiǎn),。

1.6達(dá)比加群：2004年達(dá)比加群應(yīng)用于臨床,，為IIa因子直接抑制劑，有以下優(yōu)點(diǎn)（1）快速有效,；（2）不需要監(jiān)測(cè) INR,；（3）幾乎不存在藥物相互作用的問題；（4）從 LMWH 轉(zhuǎn)換到 NOAC 很簡(jiǎn)單,；（5）與 VKA 相比,，大幅減少大出血風(fēng)險(xiǎn)。除了抗凝作用外,，IIa因子抑制劑對(duì)炎癥,、促凝、細(xì)胞增殖等方面亦有作用,。

1.7利伐沙班：2008年逐漸應(yīng)用于臨床,，為Xa因子直接抑制劑，對(duì)游離和結(jié)合的Xa因子均具有高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用,，同時(shí)無需ATⅢ介導(dǎo),，抗凝更高效，抑制1分子Ⅹa因子等于抑制1000分子IIa因子,。體重和性別對(duì)利伐沙班的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)影響甚小,，不需要根據(jù)體重和性別調(diào)整藥物劑量，治療窗更寬,，不影響生理性初級(jí)止血,。

2新型抗凝藥物在VTE患者中的應(yīng)用及評(píng)價(jià)

靜脈血栓栓塞癥（VTE）：主要包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），是心血管意外事件導(dǎo)致死亡的第三大原因,?？鼓委熥鳛镻E患者的基礎(chǔ)治療，目的在于預(yù)防早期死亡和VTE復(fù)發(fā),。腸外抗凝劑主要包括普通肝素,、低分子量肝素和磺達(dá)肝癸鈉。傳統(tǒng)口服抗凝藥物有華法林,。新型口服抗凝藥主要包括達(dá)比加群,、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等,。由于傳統(tǒng)抗凝藥物的自身缺陷,，新型抗凝藥可能取代傳統(tǒng)抗凝藥物。2014年ESC PE指南：NOACs用于PE急性期治療的推薦(Ⅰ,B),。新增NOACs用于PE延長(zhǎng)治療的推薦(Ⅱa,B),。

2.1新型口服抗凝藥物療效不劣于傳統(tǒng)治療

RE-COVER試驗(yàn)：比較了VTE患者達(dá)比加群（150mg，每日2次）與華法林的治療作用。主要觀察事件：有癥狀,、客觀確診的VTE患者的6個(gè)月復(fù)發(fā)率,，共納入2539例，21％僅有PE,，9.6％同時(shí)有PE和DVT,，兩組均給予腸道外抗凝劑，平均10天,。有效性終點(diǎn)：達(dá)比加群不劣于華法林（HR 1.10; 95％ CI 0.65–1.84）,，大出血事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但達(dá)比加群的所有出血事件更少（HR 0.71; 95％ CI 0.59–0.85）,。

REINSTEIN-DVT和EINSTEIN-PE試驗(yàn)：以依諾肝素/華法林為對(duì)照,，利伐沙班單藥口服（15mg，每日2次,，3周,；繼以20mg，每日1次）在控制VTE復(fù)發(fā)方面的有效性不劣于依諾肝素/華法林的標(biāo)準(zhǔn)治療,，兩者主要安全性事件（大出血或臨床相關(guān)的非大出血）發(fā)生率相當(dāng),，而利伐沙班大出血發(fā)生率更低。

AMPLIFY研究：阿哌沙班單藥口服治療（10mg,，每日2次,，7天； 繼以5mg,，每天2次）在減少復(fù)發(fā)癥狀性VTE或VTE相關(guān)死亡等有效性事件方面不劣于傳統(tǒng)的依諾肝素/華法林治療（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)RR 0.84; 95％ CI 0.60–1.18）,。安全性方面，阿哌沙班大出血發(fā)生率及大出血合并臨床相關(guān)的非大出血的復(fù)合事件發(fā)生率更低（RR 0.31; 95％ CI 0.17–0.55; 優(yōu)越性P< 0.001）,。

Hokusal-VTE研究：該實(shí)驗(yàn)比較了依度沙班與華法林的作用,。依度沙班在主要有效性事件（復(fù)發(fā)癥狀性VTE或致死性PE）方面不劣于華法林，且主要安全性事件（大出血或臨床相關(guān)的非大出血）發(fā)生率更低,。

2.2 新型口服抗凝藥物療效與傳統(tǒng)治療相似,，顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)薈萃分析共納入5項(xiàng)新型口服抗凝藥物治療急性PE的Ⅲ期研究，包括AMPLIFY,、EINSTEIN PE,、HOKUSAI、RECOVER Ⅰ& II研究,，共11539例患者,。主要療效終點(diǎn)為致死或非致死復(fù)發(fā)性VTE，主要安全性終點(diǎn)為臨床相關(guān)出血(大出血或臨床相關(guān)非大出血),。結(jié)果提示新型口服抗凝藥物療效與傳統(tǒng)治療相似,，顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 PE延長(zhǎng)治療：

新型口服抗凝藥物，大出血發(fā)生率均與安慰劑無顯著性差異,。均較安慰劑顯著降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)>80％。

3NOAC在房顫復(fù)律患者中的應(yīng)用

芬蘭真實(shí)世界研究：多中心研究,，納入732例直接口服抗凝藥物(NOACs)治療的擇期房顫復(fù)律患者(平均63歲,，76％男性)，其中接受達(dá)比加群治療的患者517例(57.9％),，利伐沙班278例(31.1％),，阿哌沙班98例(11.0％)，平均CHA2DS2-VASc評(píng)分1.8,。隨訪時(shí)間：一個(gè)月,。研究結(jié)果：房顫復(fù)發(fā)率：28.4％卒中事件：2例(0.2％)；出血事件：4例(0.4％),；無死亡事件,。研究結(jié)論：在真實(shí)世界，擇期房顫復(fù)律的患者服用NOACs治療,，卒中和出血并發(fā)癥非常少見(<1％),。

4ACS患者使用新型抗凝藥物研究進(jìn)展

RE--DEEM研究：ACS患者在雙聯(lián)抗血小板的基礎(chǔ)上分別加用達(dá)比加群和安慰劑，比較其抗凝效果,。結(jié)果提示：達(dá)比加群組的心血管終點(diǎn)事件明顯減少,，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)2011年年會(huì)上公布了利伐沙班用于ACS二級(jí)預(yù)防的III期臨床研究ATLAS ACS 2-TIMI 51結(jié)果,。結(jié)果表明,，在標(biāo)準(zhǔn)療法（低劑量阿司匹林聯(lián)合或不聯(lián)合氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物）的基礎(chǔ)上加用2.5mg bid、5mg bid 利伐沙班治療后,，主要療效終點(diǎn)（預(yù)防重大心血管事件如心血管性死亡,、心肌梗死和卒中）優(yōu)于安慰劑組（P=0.008，RRR=16％）,。此外值得注意的是,，與安慰劑相比，利伐沙班顯著降低支架血栓（P=0.016）,。 5,、NOAC在預(yù)防VTE的療效及安全性 RECORD III期系列臨床研究：該研究采取雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì),，納入全世界12,734名患者,，利伐沙班10 mg qd與依諾肝素進(jìn)行了比較，主要療效終點(diǎn) ：復(fù)合終點(diǎn)（1）任何DVT,、（2）非致死性肺栓塞,、（3）全因死亡；安全性終點(diǎn)：（1）大出血、（2）臨床相關(guān)的非大出血,。結(jié)果提示：利伐沙班預(yù)防靜脈血栓優(yōu)于肝素,。

總結(jié)

新型抗凝藥物相比于傳統(tǒng)抗凝藥物更有效、安全,、方便,，越來越多的臨床證據(jù)證明了新型抗凝藥的有效性及安全性，使血栓疾病的患者得到更為有效的抗凝預(yù)防和治療,，是未來抗凝的方向,。