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高尿酸作為高血壓,、高血糖和高血脂以外的“第四高”,，其危害逐漸被廣大群眾認(rèn)識(shí)。長(zhǎng)期高尿酸血癥可導(dǎo)致痛風(fēng),，其自然史從無癥狀高尿酸血癥,、急性發(fā)作到慢性關(guān)節(jié)炎和（或）痛風(fēng)石。而高尿酸血癥和痛風(fēng)是慢性腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示,，痛風(fēng)患者中慢性腎病（CKD3級(jí)或以上,，GFR＜60 ml·min-1·1.73m-2）的患病率達(dá)24%,，是無痛風(fēng)患者的3倍（8%）。當(dāng)前對(duì)于合并CKD的高尿酸血癥/痛風(fēng)的管理,，意見存在差異或證據(jù)有限（表1）,。本文簡(jiǎn)單對(duì)指南意見做一整理。 表1. 歐美指南痛風(fēng)管理及合并慢性腎病時(shí)的推薦 | | | | | | 皮下痛風(fēng)石≥1個(gè),，有痛風(fēng)所致關(guān)節(jié)損傷的影像學(xué)證據(jù),，每年痛風(fēng)發(fā)作≥2 次 | 達(dá)標(biāo)治療，目標(biāo)血尿酸水平 <6 mg/dl (<360 μmol/l) 無癥狀的高尿酸血癥不治療（條件性推薦） | 別嘌醇優(yōu)于非布司他,；中重度CKD ( ≥3期) | 對(duì)于CKD≥3期患者,，別嘌醇從小劑量開始（≤100 mg/d或 ≤50 mg/d），按照血清尿酸目標(biāo)水平逐漸滴定升高劑量,。 最大劑量不超過800 mg/d,。 如果這個(gè)方案無法使尿酸降低至目標(biāo)水平，考慮換用非布司他,，而非加用促尿酸排泄藥物,。 | 二線：非布司他 對(duì)于已知腎結(jié)石或CKD≥3期患者，不建議使用促尿酸排泄藥 | 對(duì)于CKD≥3期患者,，非布司他從小劑量（≤40 mg/d）開始應(yīng)用 | | 每年痛風(fēng)發(fā)作≥2次,，痛風(fēng)石、尿酸性關(guān)節(jié)病和/或尿石癥,，<40歲,，尿酸>8 mg/dl（>480 μmol/l）,，合并高血壓、CKD,、缺血性心臟病或心力衰竭等共病 | 達(dá)標(biāo)治療，目標(biāo)血尿酸水平 <6 mg/dl (<360 μmol/l),，嚴(yán)重病例（痛風(fēng)石,、反復(fù)發(fā)作、慢性關(guān)節(jié)病變）應(yīng)<5 mg/dl (<300 μmol/l) | | 對(duì)于腎損傷患者的起始劑量和劑量調(diào)整,，無明確方案,。別嘌醇的最大劑量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整。如果血尿酸水平不能達(dá)標(biāo),，應(yīng)換用非布司他或應(yīng)用苯溴馬隆 | | 除eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者以外,，非布司他或苯溴馬隆±別嘌醇 | 培戈洛酶可用于嚴(yán)重的慢性痛風(fēng) | 對(duì)于腎損傷患者的起始劑量和劑量調(diào)整，無明確方案,。 | BSR（英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)） | 每年痛風(fēng)發(fā)作≥2次,，痛風(fēng)石，慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,，關(guān)節(jié)損傷,，eGFR≤60 ml/min，有尿石癥史,，接受利尿劑治療,，原發(fā)性痛風(fēng)首次發(fā)作年齡較小 | 達(dá)標(biāo)治療，初始目標(biāo)血尿酸水平≤5 mg/dl（300 μmol/l）,。經(jīng)過幾年的治療,，一旦痛風(fēng)石消失，患者無癥狀,，血尿酸水平維持在≤6mg/dl（360μmol/l）足矣,。 無癥狀高尿酸血癥不建議治療 | | 從50~100 mg/d開始，每4周遞增50 mg/天,，直到血尿酸水平達(dá)標(biāo)（最大劑量<900 mg/d） | | 對(duì)于eGFR≥30 ml/min/1.73m2人群,，從80 mg/d開始，在4周內(nèi)增加到120 mg/d,，以使尿酸水平達(dá)標(biāo),。對(duì)于eGFR<30ml/min/1.73m2者，證據(jù)不足,。 | 黃嘌呤氧化酶抑制劑抵抗或不耐受者可使用促尿酸排泄藥 | 苯溴馬隆是首選促尿酸排泄藥,，已證明對(duì)GFR低至20 ml/min的患者有效。 沒有明確的劑量指南 |
高尿酸血癥與CKD,、高血壓,、肥胖,、糖尿病等多種疾病有關(guān)，但最主要的問題還是痛風(fēng),。合并腎損害的無癥狀高尿酸血癥患者通過降尿酸治療可明顯改善其腎功能,、延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展。然而,，也有研究顯示,，血清尿酸并不影響CKD的風(fēng)險(xiǎn)。CKD-FIX和PERL研究的結(jié)果表明,，在CKD 3級(jí)及以上患者中,，使用別嘌醇持續(xù)降低尿酸水平并不能有效延緩CKD的進(jìn)展。此外,，僅有低質(zhì)量數(shù)據(jù)表明非布司他在預(yù)防高尿酸血癥引起的CKD進(jìn)展方面可能優(yōu)于別嘌醇,。 對(duì)于無癥狀高尿酸血癥患者的藥物治療，亞洲國(guó)家比歐美國(guó)家更為積極,。對(duì)于血尿酸水平≥480 μmol/L且合并腎功能損害（≥CKD 2期）的無癥狀高尿酸血癥患者,，我國(guó)指南建議起始降尿酸藥物治療，建議將血尿酸控制在<360 μmol/L,。 痛風(fēng)急性發(fā)作的抗炎鎮(zhèn)痛治療各國(guó)指南,、共識(shí)推薦意見基本相似。秋水仙堿,，非甾體抗炎藥和強(qiáng)的松可用于治療痛風(fēng)發(fā)作,，參考表2。秋水仙堿仍是一線用藥,，但最終的藥物選擇取決于患者因素,，包括CKD、高血壓,、消化性潰瘍和糖尿病等共病,、藥物獲取難易程度、醫(yī)生對(duì)藥物的熟悉性和既往經(jīng)驗(yàn),。IL-1抑制劑,，如阿那白滯素和卡納單抗，僅在其他抗炎治療無效,、耐受性差或禁忌的情況下使用,。 表2. 急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的藥物治療 | | | | ACR指南：立即服用1.2 mg，1 h后服用0.6 mg,。 中國(guó)指南：首劑1 mg,，1 h后追加0.5 mg，12 h后改為0.5 mg qd或bid | eGFR<10 ml/min/1.73 m2人群禁用,，eGFR 10~50 ml/min/1.73m2時(shí)需要減少劑量,，但無具體建議,；劑量減少至每天0.5 mg，或隔天 | | 按照日常推薦劑量服用3~5天,，根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整 | eGFR 15~59 ml/min/1.73m2：謹(jǐn)慎使用,，短時(shí)間應(yīng)用（如少于5天）并密切監(jiān)測(cè)，首選短效NSAID,。 eGFR<15ml/min/1.73m2：禁用 | | ACR：30~35 mg/d,，服用5天，隨后停藥,； 中國(guó)指南：僅當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)?大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)才推薦全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,；建議口服強(qiáng)的松 0.5 mg/kg/d,，3 ~ 5 d 停藥 | | | 卡納單抗皮下注射150 mg,，單次；或阿那白滯素100 mg/d,，3天 | |
多個(gè)學(xué)會(huì)一致認(rèn)為,，應(yīng)采取達(dá)標(biāo)治療策略來管理痛風(fēng)。但為避免腎功能受損影響藥物代謝和排泄導(dǎo)致藥物蓄積中毒,，國(guó)內(nèi)外專家均建議應(yīng)根據(jù)腎功能分期合理選擇降尿酸藥物,，及時(shí)調(diào)整藥物的起始劑量和最大劑量。主要的三類降尿酸藥物為黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）,，促尿酸排泄藥和重組尿酸酶制劑（表3）,。 應(yīng)用這些藥物時(shí)，開始階段建議聯(lián)合應(yīng)用抗炎藥物3~6個(gè)月,，以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作,。小劑量秋水仙堿（根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整）比小劑量NSAIDs更安全，但可能不太適用于晚期CKD患者,。eGFR>15 ml/min時(shí),，可在仔細(xì)監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上根據(jù)具體情況短時(shí)間內(nèi)（例如少于5天）使用短效非甾體抗炎藥。 別嘌醇在CKD中的劑量一直存在爭(zhēng)議,。由于擔(dān)心副作用,，過去建議根據(jù)患者的肌酐清除率調(diào)整其最大每日給藥劑量。例如,，以前的指南建議肌酐清除率為20 ml/min時(shí),，別嘌醇維持劑量為100 mg/d。但是通過這種策略,，許多患者的血清尿酸水平無法達(dá)標(biāo),。ACR和英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的指南認(rèn)為，治療CKD患者需要更高劑量且是安全的,，別嘌醇劑量可用到800-900 mg/d,。最近的研究已經(jīng)證明,，在腎功能正常和受損的患者中，緩慢增加別嘌醇劑量不僅可以達(dá)到目標(biāo)血清尿酸濃度,，而且是安全,。但對(duì)于亞洲人群，要注意 HLA-B*5801基因問題,。 促尿酸排泄藥物或者與XOI聯(lián)合使用,，或者單獨(dú)用于XOIs抵抗、不耐受或有禁忌證的患者,。最近的證據(jù)表明,，苯溴馬隆、丙磺舒,、雷西納德等與XOI聯(lián)合使用比XOI單一療法更有效,。所有接受促尿酸排泄藥物治療的患者應(yīng)保證飲水量，有腎結(jié)石病史的患者謹(jǐn)慎使用,。 表3. 降尿酸治療及在CKD時(shí)的應(yīng)用 | | | | | | | 國(guó)外：對(duì)于CKD≥3期患者，從50 mg/d開始,，每4周小幅增加劑量（50 mg）,。 中國(guó)指南：CKD1~2期，起始劑量為100 mg/d,，每2~4周增加100 mg/d,，最大劑量800 mg/d；CKD3~4期,，起始劑量 50 mg/d,，每 4 周增加 50 mg/d；最大劑量 200 mg/d | 在中國(guó)漢族及東亞其他人種中有與HLA-B*5801有關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng) | 降低硫唑嘌呤,、巰嘌呤和茶堿的代謝,，有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) | | 40 mg/天，每2周增加40 mg,，最多120 mg/天 | 起始劑量≤ 40 mg/天 （中國(guó)指南建議,，對(duì)CKD4~5期患者，非布司他推薦起始劑量為20 mg/d,，最大劑量40 mg/d） | 降低硫唑嘌呤,、巰嘌呤和茶堿的代謝，有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn) | | | 250 mg,，每天兩次,，每幾周增加一次，最大劑量3克/天 | CrCl < 30 ml/min時(shí)不推薦 | 降低青霉素,、甲氨蝶呤,、甲氧萘丙酸,、吲哚美辛和撲熱息痛的清除率。腎結(jié)石患者慎用,。 | | 50 mg/d,，按50 mg遞增，最大200 mg/d | CrCl 20~40 ml/min：建議劑量增加至150–200 mg/d,； 在CrCl>25 ml/min的腎移植受者中療效良好,； 在CrCl<20 ml/min的人群中無足夠證據(jù)推薦，中國(guó)指南建議,，CKD4~5期者不建議使用 | 極少數(shù)情況下發(fā)生嚴(yán)重的肝衰竭,； 腎結(jié)石患者慎用； 增加華法林的抗凝效果 | | 200 mg/d,，僅與XOI聯(lián)合應(yīng)用 | CrCl >45 ml/min時(shí)無需調(diào)整劑量,； CrCl <45 ml/min時(shí)不推薦應(yīng)用； CrCl <30 ml/min時(shí)禁用 | 禁用于腫瘤溶解綜合征或Lesch-Nyhan綜合征患者,；腎結(jié)石患者謹(jǐn)慎使用 | | | | | |
總之,，世界各地痛風(fēng)患病率不斷上升,，越來越多的數(shù)據(jù)表明高尿酸血癥和痛風(fēng)與CKD的進(jìn)展有關(guān)。嚴(yán)重病例,、復(fù)發(fā)病例和有痛風(fēng)石形成的患者均應(yīng)早期接受降尿酸治療,。按照達(dá)標(biāo)治療的策略，從小劑量開始,，并根據(jù)血清尿酸水平調(diào)整劑量,。如果患者一線治療失敗，則根據(jù)腎功能使用其他藥物,。 參考： 1.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021;30(2):245-251. 2. 中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(２０１９) 
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