紅細胞是人體的生命線，但它們也是世界上最致命的生物之一——瘧原蟲——的理想寄主,。在感染人體約兩周后,，惡性瘧原蟲開始入侵紅細胞,，迅速占領(lǐng)了紅細胞的內(nèi)部。然后,，瘧疾開始危及生命,，尤其是對兒童——每天約有1000人死于這種疾病。在“以色列科技研發(fā)大腦”魏茨曼科學(xué)研究所,，兩個研究團隊聯(lián)合揭示了瘧原蟲能夠進行如此有效侵略紅細胞的原因,。圖1：用原子力顯微鏡觀察紅細胞的細胞骨架。與對照組（左一和左二）相反,，在瘧原蟲釋放的細胞外囊泡的暴露下會導(dǎo)致細胞骨架融解（黃色,，右二）或出現(xiàn)孔洞（黑色，右一）,。 Neta Regev-Rudzki博士及其在生物分子科學(xué)系的團隊發(fā)現(xiàn),，惡性瘧原蟲寄生蟲釋放出微小的囊狀“包裹”，稱為細胞外囊泡,，其中包含了奇特的貨物——一種稱為蛋白酶體的細胞蛋白質(zhì)降解機器,，蛋白酶體通常會分解錯誤折疊或不需要的蛋白質(zhì)。Michal Sharon教授專門研究蛋白酶體,，他的團隊建議兩個實驗室聯(lián)合,，結(jié)合他們的專業(yè)知識，找出這些蛋白酶體在瘧疾包裝中的作用,。這項聯(lián)合研究由Regev-Rudzki實驗室的博士生Elya Dekel和Sharon實驗室的博士后研究員Dana Yaffe博士主導(dǎo),，他們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的策略，瘧原蟲可以利用蛋白酶體實現(xiàn)其自身目的,，即觸發(fā)紅細胞為即將到來的細胞入侵做準備,。此準備步驟可幫助數(shù)以千計的寄生蟲在幾秒鐘內(nèi)入侵大量紅細胞。紅細胞具有獨特的特性,，成為惡性瘧原蟲特別有吸引力的宿主,。首先，它們在成熟時會失去大部分細胞器,，這意味著它們?nèi)狈Ψ烙纳x的能力,。其次，這些細胞能夠通過最小的血管橫截面,，從而將氧氣輸送到人體所有組織,，這意味著它們擁有龐大的細胞內(nèi)環(huán)境可以重塑：寄生蟲將其轉(zhuǎn)化為優(yōu)勢。通過蚊蟲叮咬進入人體后,，惡性瘧原蟲在肝臟中呆了兩個星期左右后,，然后進入復(fù)雜生命周期的下一階段并成倍增長。然后瘧原蟲進入血液，侵入一些成熟的紅細胞,。這些瘧原蟲釋放出封裝了蛋白酶體的囊泡,，去軟化鄰近的紅細胞膜，使其更易于被滲透,。此準備步驟可幫助數(shù)以千計的寄生蟲在幾秒鐘內(nèi)侵入大量細胞,。研究人員設(shè)法揭露了瘧原蟲入侵前的更多細節(jié)。他們確定,，瘧原蟲的細胞外囊泡含有一種稱為20S的蛋白酶體,。這個過程消耗很少的能量?；瘜W(xué)研究支持部的Irit Rosenhek-Goldian博士和Sidney R. Cohen博士合作,，開發(fā)了一種基于原子力顯微鏡的特殊可視化技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)20S蛋白酶體會在紅細胞的細胞骨架中戳孔,，并溶解細胞骨架中的微絲,。研究人員鑒定了四種被該蛋白酶體降解的紅細胞蛋白。他們還開發(fā)了一種機器學(xué)習(xí)算法,，該算法可將已被分泌的20S改變的紅細胞的細胞骨架與尚未被20S影響的細胞骨架區(qū)分開,。
最后，為了確認蛋白酶體確實產(chǎn)生了紅細胞的軟化,，科學(xué)家在用瘧原蟲的細胞外囊泡處理紅細胞之前,，先用抑制劑封閉了20S的活性位點。抑制劑阻止了細胞膜的軟化,，限制了瘧原蟲對細胞的入侵,，從而限制了瘧原蟲的生長。圖2：環(huán)狀瘧原蟲感染紅細胞的示意圖,，釋放出含有桶形20S蛋白酶體的細胞外囊泡,。 最后的結(jié)果為尋找瘧疾療法開辟了新的方向：防止瘧原蟲的蛋白酶體侵入紅細胞。這項研究的發(fā)現(xiàn)也可能被證明與其他傳染病有關(guān),，因為20S蛋白酶體的亞基已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在由不同種類的寄生蟲釋放的細胞外囊泡中,，例如引起昏睡的寄生蟲和利什曼病的病原體。而且,，該結(jié)果可能也適用于癌癥,，因為最近在人類細胞釋放的促進腫瘤生長的細胞外囊泡中也檢測到了20S蛋白酶體。參考文獻：20S proteasomes secreted by the malaria parasite promote its growth. Nat Commun 12(1):1172.
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