這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 539 篇文章過(guò)去十年，微生物組研究的快速發(fā)展推動(dòng)了微生物組行業(yè)的發(fā)展,。然而,，大部分的微生物組研究和微生物初創(chuàng)公司都將腸道菌群視為目標(biāo)。不過(guò),，近年來(lái),，隨著腸外菌群研究的興起，皮膚菌群也越來(lái)越受到人們的關(guān)注,。今天,，我們共同關(guān)注皮膚微生物組行業(yè)的初創(chuàng)公司，特別編譯發(fā)表在 Nature Biotechnology 雜志上題為“Out of your skin”的文章。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)和幫助,。在過(guò)去的十年中,，微生物組的相關(guān)研究幾乎都與腸道有關(guān)。每年投入在微生物組研究經(jīng)費(fèi)高達(dá) 18 億美元,，但是大部分用于腸道研究,，該領(lǐng)域的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)也主要針對(duì)與腸道相關(guān)的疾病,；在論文發(fā)表上也可以看出,，人類(lèi)微生物組上發(fā)表的大約 3,000 篇論文中，腸道菌群研究占了絕大多數(shù),。但是腸道在微生物組研發(fā)和商業(yè)化上的壟斷可能會(huì)結(jié)束,。去年 10 月，初創(chuàng)公司 Azitra 宣布已獲得 1400 萬(wàn)美元的 A 輪融資,，以擴(kuò)大其針對(duì)各種皮膚病的微生物產(chǎn)品的臨床試驗(yàn),。這反映出人們對(duì)皮膚作為微生物產(chǎn)品控制炎癥或防御病原體的目標(biāo)的信心日益增強(qiáng)。Azitra 公司的主要產(chǎn)品——一種表皮葡萄球菌工程菌株正處于治療癌癥相關(guān)皮疹（CTAR）的第一階段臨床試驗(yàn),。此外,，還有多家初創(chuàng)公司針對(duì)痤瘡、特應(yīng)性皮炎（又稱(chēng)濕疹）,、腳癬和其他皮膚疾病的療法正處于不同臨床階段（表 1）,。治療其中一些病癥的舊模式正在被一種不同的思維方式所取代：這些的病癥均表現(xiàn)為菌群失調(diào)狀態(tài)，因此可以通過(guò)使用有益微生物重新滋養(yǎng)皮膚來(lái)改善,，而不是用藥物來(lái)消除它們,。但問(wèn)題是在一個(gè)由化妝品公司主導(dǎo)的市場(chǎng)中，微生物公司如何既能發(fā)展壯大,，又能掌握足夠的資源來(lái)建立安全有效的產(chǎn)品項(xiàng)目,，而不必滿足同樣的標(biāo)準(zhǔn)呢？表1. 一些公司正在開(kāi)發(fā)基于微生物的皮膚療法
作為最大的人體器官,，皮膚覆蓋了我們身體 18 平方英尺（約 1.67 平方米）的面積,。它是防止身體創(chuàng)傷，毒素,、環(huán)境損害和致病生物入侵的屏障，同時(shí)它也為包括細(xì)菌,、真菌和病毒在內(nèi)的共生微生物提供了棲息地,。皮膚上中常駐微生物數(shù)量的確切數(shù)字很難獲得，但據(jù)估計(jì)皮膚上微生物的數(shù)量約為腸道中的十分之一（即每平方厘米 105 個(gè)）,。皮膚表面（角質(zhì)層或表皮最外層）是一個(gè)由化學(xué)交聯(lián)的死細(xì)胞（無(wú)核角質(zhì)細(xì)胞）組成的干燥且營(yíng)養(yǎng)貧瘠的環(huán)境,，這些細(xì)胞以驚人的速度脫落：平均每小時(shí)脫落 2 億個(gè)細(xì)胞,，每天脫落近 50 億個(gè)。在角質(zhì)層之下的表皮部分由分化的角質(zhì)細(xì)胞層組成,，其中夾雜著其他細(xì)胞,，如黑色素細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞（一種抗原呈遞細(xì)胞）,、Merkel 細(xì)胞（與觸覺(jué)相關(guān)）和外周感覺(jué)神經(jīng),。另外 90%的皮膚由真皮層組成，真皮層包含其他結(jié)構(gòu),，如血管、淋巴管,、毛囊,、皮脂腺和汗腺，所有這些都為微生物的繁殖提供了有利條件,。汗液本身含有抗菌肽（AMPs）和脂肪酸,，而皮脂腺則分泌富含脂質(zhì)的皮脂，這是一種潤(rùn)滑性,、防水性的涂層,，也具有抗菌性，特別是針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌（圖 1）,。皮膚微生物組的復(fù)雜性和穩(wěn)定性因具體的皮膚部位而異,，它對(duì)保護(hù)身體免受環(huán)境病原體的侵害、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和分解天然產(chǎn)物都很重要,。加州大學(xué)圣地亞哥分校皮膚病學(xué)主席 Richard Gallo 對(duì)最近將調(diào)節(jié)皮膚微生物作為治療疾病的手段方面取得的進(jìn)展感到激動(dòng),。他說(shuō)：“我們正在超越菌屬或菌種和菌株的水平，我們現(xiàn)在可以知曉皮膚微生物組所擁有的基因,，并了解如何將它們用于治療,。在腸道中，治療的目的是糾正菌群失調(diào)/造成健康風(fēng)險(xiǎn)的常駐微生物的不平衡,。理想情況下,，微生物組療法可以針對(duì)皮膚疾病的潛在機(jī)制，而不僅僅針對(duì)癥狀,?！?/section>美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所的 Metaorganism 免疫科科長(zhǎng) Yasmine Belkaid 也認(rèn)為，皮膚微生物組具有廣闊的治療潛力,。但她提醒,，微生物間的互作和微生物與人體細(xì)胞之間的互作，不僅因菌種而異,，而且因菌株而異,。即使它們?cè)谀承┉h(huán)境下促進(jìn)健康,，也有可能會(huì)在其他條件下導(dǎo)致疾病?！叭绻悴恢烙绊懛磻?yīng)的結(jié)果,，”Belkaid 說(shuō)，“那么治療方法可能會(huì)適得其反,?！?/section>
圖1. 皮膚菌群：皮膚提供不同的環(huán)境，容納不同的微生物,。圖片來(lái)源：A. L. Byrd, Y. Belkaid & J. A. Segre, Nat. Rev. Microbiol. 16, 143–155 (2018).作為化妝品,、食品或膳食補(bǔ)充劑銷(xiāo)售的護(hù)膚產(chǎn)品已經(jīng)開(kāi)始宣傳“微生物組”對(duì)健康的促進(jìn)作用。這些產(chǎn)品包括越來(lái)越多的益生菌（有益細(xì)菌的活體培養(yǎng)物,，如植物乳桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌）,、益生元（作為皮膚共生體營(yíng)養(yǎng)來(lái)源的化合物），甚至 “后生元”（有益細(xì)菌產(chǎn)生的次生代謝物和其他天然產(chǎn)物,，如脂類(lèi)和蛋白質(zhì)等）,。一些化妝品還包括非活的微生物制劑，稱(chēng)為“l(fā)ysates”,，聲稱(chēng)能夠調(diào)節(jié)微生物組產(chǎn)生益處,，然而很少有涉及機(jī)制的數(shù)據(jù)闡明它們?nèi)绾伟l(fā)揮這些效果。在不受監(jiān)管的化妝品和補(bǔ)充劑領(lǐng)域,，那些提出促進(jìn)健康主張（而不是宣稱(chēng)在治療或預(yù)防疾病方面具有作用）的公司不需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供證明其產(chǎn)品功效的證據(jù)（Box1）,。根據(jù) Gallo 的說(shuō)法，由于大多數(shù)此類(lèi)產(chǎn)品不必進(jìn)行嚴(yán)格的療效試驗(yàn),，“很難知道其中任何一種產(chǎn)品的效果如何,。”他補(bǔ)充說(shuō),，想要確定調(diào)節(jié)微生物組是有益的,，需要進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證?！叭欢辛烁哔|(zhì)量的科學(xué)和精心進(jìn)行的臨床試驗(yàn),，我樂(lè)觀地認(rèn)為，基于皮膚微生物組的治療策略可能會(huì)對(duì)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生變革性影響,?！?/section>為什么針對(duì)皮膚微生物組的商業(yè)化落后于專(zhuān)注于腸道疾病的企業(yè)？其中一個(gè)原因是皮膚與腸道不同,，皮膚缺乏微生物活動(dòng)的“整合者”,，總部位于巴黎的生命科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)投資公司 Seventure Partners 的合伙人 Eric de La Fortelle 說(shuō)。腸道研究人員認(rèn)為糞便樣本能反映整個(gè)腸道的微生物活動(dòng),，而皮膚微生物組則因皮膚部位,、衛(wèi)生水平和環(huán)境條件的不同而不同,，de La Fortelle 解釋說(shuō)：“因此很難得出有關(guān)疾病的一般規(guī)律以及微生物與疾病的具體聯(lián)系?！?/section>對(duì)皮膚微生物組進(jìn)行采樣也是一個(gè)挑戰(zhàn),。與營(yíng)養(yǎng)豐富的腸道環(huán)境相比，皮膚溫度相對(duì)較低,，pH 呈酸性,，除了基本的蛋白質(zhì)和脂類(lèi)外，還缺乏營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),。皮膚上的微生物通過(guò)攝取汗液或皮脂中的可用資源來(lái)適應(yīng)這一環(huán)境,。典型的糞便樣本中的細(xì)胞幾乎都是細(xì)菌，但皮膚拭子中大約 99%都是人體細(xì)胞,?！耙虼丝茖W(xué)家很難從皮膚上收集足夠的微生物 DNA 進(jìn)行分析?！盙allo 說(shuō)。根據(jù)預(yù)期用途,，可以將護(hù)膚產(chǎn)品分為化妝品和藥品并進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)管,。美國(guó)食品、藥品和化妝品法將藥品定義為用于診斷,、治療或預(yù)防疾病的產(chǎn)品,。含有活性生物的產(chǎn)品被稱(chēng)為活體生物藥（LBPs）。相比之下,，化妝品則是指用于清潔,、美化或改變身體外觀的產(chǎn)品。與其他藥物一樣,，LBPs 必須獲得 FDA 新藥申請(qǐng)流程（NDA）的上市前批準(zhǔn),，該流程需要在人類(lèi)志愿者中進(jìn)行相應(yīng)試驗(yàn)。根據(jù) FDA 生物制品評(píng)估和研究中心發(fā)言人 Paul Richards 的說(shuō)法,，F(xiàn)DA 不區(qū)分天然和基因工程 LBPs,。然而，化妝品上市前不需要 FDA 的批準(zhǔn),。如果一種產(chǎn)品是在歐洲市場(chǎng)為治療或預(yù)防疾病而開(kāi)發(fā)的,，則由歐洲藥品管理局作為 LBPs 進(jìn)行監(jiān)管，相關(guān)立法是歐洲議會(huì) 2004/27/EC 指令和修訂的歐共同體人用藥品 2001/83/EC 指令,。如果產(chǎn)品的目的是清潔,、保護(hù)、除臭或改變?nèi)梭w外觀,，則相關(guān)立法是 1223/2009 指令,，監(jiān)管監(jiān)督將轉(zhuǎn)移到國(guó)家當(dāng)局,。那么，歐洲公司對(duì)化妝品的聲明方面,，監(jiān)管是否具有靈活性呢,？S-Biomedic 的創(chuàng)始人之一 Bernhard Pützold 表示，歐洲治療學(xué)和化妝品之間的分界線“不像美國(guó)那樣清晰”,。S-Biomedic 公司已選擇為歐洲消費(fèi)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)基于微生物的治療痤瘡產(chǎn)品,，因?yàn)檫x擇藥品需要多年的臨床測(cè)試。Pützold 補(bǔ)充道：“但是我們不能用同樣的宣傳手段在美國(guó)進(jìn)行推銷(xiāo),?！?/section>據(jù)法國(guó)納波納 Pharmabiotic 研究所科學(xué)和監(jiān)管事務(wù)主任 Magali Cordaillat-Simmons 稱(chēng)，歐洲當(dāng)局“只要目標(biāo)人群使用該產(chǎn)品沒(méi)有危險(xiǎn),，就不會(huì)對(duì)誤導(dǎo)性信息進(jìn)行管制”,。不過(guò)，她補(bǔ)充說(shuō),，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)在未來(lái)幾年采取措施 “清理市場(chǎng)”,，并提醒說(shuō)，如果化妝品的聲明具有高度誤導(dǎo)性,，給消費(fèi)者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn),，那么“當(dāng)局會(huì)早晚會(huì)在某個(gè)時(shí)候逮住你?！?/section>但鳥(niǎo)槍測(cè)序法的突破,，為我們推開(kāi)了皮膚微生物組的大門(mén)，同時(shí)帶來(lái)了治療機(jī)會(huì),。據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家人類(lèi)基因組研究所轉(zhuǎn)化和功能基因組學(xué)處負(fù)責(zé)人 Julie Segre 介紹,，這種方法能夠捕獲低生物量樣本（人類(lèi)和非人類(lèi)樣本）中所有的遺傳物質(zhì)，并提供了足夠的分辨率來(lái)區(qū)分菌種乃至菌株,。迄今為止的數(shù)據(jù)顯示,，在油性（面部和胸部）、濕潤(rùn)（腹股溝）和干燥（前臂和手掌）身體部位,，細(xì)菌是最豐富的皮膚微生物,，真菌是最少的，盡管這些差異也反映出細(xì)菌擁有更多的參考基因組供以比對(duì)使用,。“細(xì)菌似乎更容易與人們一起工作,，”Segre 說(shuō)，“但這并不意味著它們是最重要的,?！彼f(shuō)，噬菌體和真核病毒的研究尤其不充分,，需要進(jìn)一步關(guān)注,。 新出現(xiàn)的研究結(jié)果揭示了皮膚微生物如何影響,，并反過(guò)來(lái)被宿主的生物構(gòu)成所影響。皮膚微生物調(diào)節(jié)發(fā)育中的免疫系統(tǒng),，并在炎癥和防御病原體方面起到非常重要的作用,。Belkaid 說(shuō)，例如在微生物的刺激下,，免疫細(xì)胞甚至可以遷移到身體的其他組織,，如肺部。各種細(xì)菌也會(huì)刺激人體細(xì)胞釋放 AMPs,，有些細(xì)菌還會(huì)產(chǎn)生自己的 AMPs 來(lái)控制病原體,。例如，表皮葡萄球菌和另一種共生菌——人葡萄球菌（可能還有其他細(xì)菌）會(huì)釋放 AMPs,，殺死金黃色葡萄球菌,。其中，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌菌株被認(rèn)為是最危險(xiǎn)的葡萄球菌之一,。根據(jù) Gallo 的說(shuō)法,，人類(lèi)皮膚進(jìn)化出了一種保護(hù)微生物群的非凡能力，數(shù)百萬(wàn)的毛囊和皮脂腺為已建立的群落提供了生態(tài)位,?？紤]到這些微小的凹坑，皮膚實(shí)際上是人體與微生物存在相互作用的最大上皮表面,。Gallo 引用了一項(xiàng)研究，該研究表明,，習(xí)慣性地暴露在某些菌種或菌株下,，會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的定殖，他說(shuō)這表明在合適的條件和有合適的菌株條件下,，即使每天清洗,，也有可能可以補(bǔ)充新的皮膚微生物。然而,，他補(bǔ)充說(shuō)：“這很不容易實(shí)現(xiàn),，因?yàn)楝F(xiàn)有常駐微生物會(huì)產(chǎn)生抵抗力，它們想要保護(hù)自己的生態(tài)位,?！?/section>生物技術(shù)公司正在利用這種新發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)。但腸道和皮膚市場(chǎng)正在以不同的方式發(fā)展,。腸道微生物療法從未被定義的混合物開(kāi)始,，如糞菌移植（FMT），然后發(fā)展到單一菌株治療——無(wú)論是自然的,，還是工程的——最后發(fā)展到具有藥物效果的微生物產(chǎn)品,。康涅狄格州法明頓市杰克遜實(shí)驗(yàn)室（Jackson Laboratory）的助理教授 Julia Oh 說(shuō),，皮膚上的微生物含量太低，而皮膚本身的三維結(jié)構(gòu)又太復(fù)雜,，不適合類(lèi)似 FMT 的治療,。她說(shuō)：“你所看到的大部分應(yīng)用都是單菌株在局部位置的使用， 這就是我看到的發(fā)展方向,?！?/section>同樣根據(jù)生命科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)投資公司 KdT Ventures 的管理合伙人 Cain McClary 的說(shuō)法，純化的生物活性微生物衍生化合物作為皮膚病的合理療法還沒(méi)有取得重大進(jìn)展,。McClary 指出,，大多數(shù)皮膚病都是由于皮膚屏障的破壞，然后導(dǎo)致金黃色葡萄球菌等病原體的繁殖所造成的,。因此,，他說(shuō)，這些病癥比影響腸道的病癥更容易接受簡(jiǎn)單的治療,。未被改造的菌株可以作為一種治療制劑,，MatriSys Biosciences 開(kāi)發(fā)了一種用于特應(yīng)性皮炎患者的人葡萄球菌制劑，該疾病影響約 11%（3500 萬(wàn)）的美國(guó)人口,。該公司聲稱(chēng)共生葡萄球菌是目前治療方法的有力替代品,，目前的治療方法包括稀釋漂白劑、抗生素,、類(lèi)固醇和潤(rùn)物劑,。特應(yīng)性皮炎患者的皮膚上定殖了高水平的金黃色葡萄球菌，并缺乏 AMPs,，如抗菌肽和β-防御素,。如果沒(méi)有這些抗菌藥物阻止其生長(zhǎng)，金黃色葡萄球菌就會(huì)在皮膚上增殖,，加劇炎癥和相關(guān)疾病癥狀,。2017 年，MatriSys 聯(lián)合創(chuàng)始人 Galloa 報(bào)告稱(chēng),，使用一天人葡萄球菌制劑就可以抑制特應(yīng)性皮炎患者皮膚上金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng),。據(jù) MatriSys 公司總裁兼首席執(zhí)行官 Mark Wilson 稱(chēng)，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在一項(xiàng)為期 7 天的研究中得到了重復(fù),，該研究顯示,，特應(yīng)性皮炎癥狀（如皮疹和發(fā)癢）在統(tǒng)計(jì)上有顯著改善。Galloa 說(shuō),，尚未發(fā)表的研究結(jié)果將于 2021 年 5 月 13 日至 20 日在亞利桑那州斯科茨代爾舉行的下一次皮膚病學(xué)調(diào)查學(xué)會(huì)年會(huì)上公布,。總部位于加州拉霍亞的 MatriSys 公司從加州大學(xué)圣地亞哥分校獲得了 Gallo 的知識(shí)產(chǎn)權(quán)授權(quán)，并在去年 3 月成功完成了新藥申請(qǐng)前的審查。此后,，該公司將與一家未公開(kāi)的生物制藥公司聯(lián)手,，計(jì)劃用專(zhuān)有菌株人葡萄球菌 A9 開(kāi)展為期 16 周的 2 期試驗(yàn)。Wilson 表示,，這種細(xì)菌經(jīng)過(guò)冷凍干燥和研磨,，可以在無(wú)水油載體中常溫保存一年以上。在舊金山,，初創(chuàng)公司 Naked Biome 正在為另一個(gè)關(guān)鍵的皮膚病市場(chǎng)——痤瘡開(kāi)發(fā)一種未經(jīng)改造的微生物組產(chǎn)品,。老牌皮膚科制藥公司 LEO Pharma 的美國(guó)子公司是該公司的主要投資者之一。作為一種慢性皮膚炎癥,，痤瘡影響著近 6000 萬(wàn)美國(guó)人（其中 1200 萬(wàn)為成年人）,，該疾病與皮膚微生物組中最豐富的居民之一痤瘡丙酸桿菌的某些菌株有關(guān)。并非所有的痤瘡丙酸桿菌攜帶者都會(huì)出現(xiàn)痤瘡癥狀,，這反映了宿主免疫力和激素狀態(tài)是如何支配該菌的致病作用的,。在青少年時(shí)期，荷爾蒙引起的皮脂分泌增加往往會(huì)引發(fā)癥狀,；痤瘡丙酸桿菌會(huì)將皮脂分解成甘油（該菌的代謝產(chǎn)物）和游離脂肪酸,，從而引發(fā)炎癥。菌株的差異會(huì)決定其是否會(huì)引起痤瘡,；一些與疾病相關(guān)的痤瘡丙酸桿菌菌株會(huì)比其他菌株產(chǎn)生更多的游離脂肪酸,；某些菌株會(huì)釋放高水平的卟啉，這是一種炎癥性血紅蛋白代謝物,。研究表明,，從菌種水平來(lái)看，痤瘡丙酸桿菌在有痤瘡和沒(méi)有痤瘡的人中同樣多,，但疾病相關(guān)菌株更傾向于在痤瘡患者中出現(xiàn),。目前治療痤瘡的方法有以下弊端：過(guò)氧化苯甲酰和視黃酸這兩種常用的方案都會(huì)對(duì)皮膚造成刺激并導(dǎo)致皮膚干燥。Naked Biome 聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Emma Taylor 認(rèn)為,，將與健康相關(guān)的痤瘡丙酸桿菌品種添加到皮膚上，將是“防止致病菌株扎堆”的更好方法,。Naked Biome 的研究人員利用宏基因組測(cè)序,，在已發(fā)表的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，確定了具有臨床相關(guān)基因型和表型特征的健康痤瘡丙酸桿菌菌株,，從而研發(fā)出了該公司的主要產(chǎn)品：一種名為 MBO1 的與健康相關(guān)痤瘡丙酸桿菌菌株,，具有低炎癥潛力。最近在對(duì) 14 名受試者進(jìn)行的1b期臨床試驗(yàn)中,，每天兩次 MBO1 治療,，為期 12 周，結(jié)果表明耐受性良好，并降低了痤瘡的幾種炎癥標(biāo)志物,。Taylor 在美國(guó)舉行的 Microbiome & Probiotics Series 上分享了研究成果,，該會(huì)議于去年 10 月 29 日至 30 日在圣地亞哥舉行。概念驗(yàn)證性研究并不能檢測(cè)出與基線之間的顯著差異,，但至少證據(jù)表明微生物向 MBO1 基因型轉(zhuǎn)變,，并有減少炎癥損傷的趨勢(shì)。總部位于比利時(shí) Beerse 的 S-Biomedic 公司采用他們所謂的自下而上的方法,，研究痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生的哪些分子與痤瘡有關(guān),。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)首要的罪魁禍?zhǔn)资莵営退岙悩?gòu)酶，這種酶能有效地刺激皮脂細(xì)胞的脂質(zhì)生成,，釋放出活性氧和炎癥,，從而帶來(lái)痤瘡癥狀。在最近發(fā)表的研究中,，S-Biomedic 公司表明,，他們可以通過(guò)連續(xù)應(yīng)用來(lái)自健康個(gè)體的細(xì)菌混合物來(lái)調(diào)節(jié)皮膚微生物組，他們現(xiàn)在正與工業(yè)合作伙伴一起準(zhǔn)備使用一種產(chǎn)生低水平亞油酸異構(gòu)酶的菌株來(lái)制造治療痤瘡的產(chǎn)品,。該公司的 CSO Bernhard P?tzold 說(shuō),，由于歐洲的監(jiān)管要求不同，他們將能夠在柜臺(tái)上推出他們的產(chǎn)品（Box1）,?！坝幸粋€(gè)法律框架?chē)@著它。我們可以很好地爭(zhēng)辯說(shuō),，我們是一個(gè)普通消費(fèi)品,，特別是在痤瘡方面，你需要有多少痘痘才算是皮膚疾??？”他問(wèn)。這三家公司——MatriSys,、Naked Biome 和 S-Biomedic——用從人類(lèi)皮膚中分離出來(lái)的共生菌治療皮膚疾病,。但研究人員還會(huì)通過(guò)對(duì)其他物種進(jìn)行取樣，來(lái)確定用于治療的候選菌株,。Robert Brucker 還是一名保護(hù)生物學(xué)專(zhuān)業(yè)的本科生時(shí),，他從弗吉尼亞州的一片森林中的紅背蠑螈身上分離出一種具有抗真菌特性的細(xì)菌。在獲得生物醫(yī)學(xué)博士學(xué)位后,，他又在哈佛大學(xué)開(kāi)始了應(yīng)用微生物的研究項(xiàng)目,，他與其他人共同創(chuàng)立了 DermBiont 公司，其中的細(xì)菌——Janthinobacterium lividum,，不僅存在于兩棲動(dòng)物的皮膚上,，而且也是人類(lèi)皮膚微生物群的主要組成成分。目前該菌正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以對(duì)抗足癬,，也就是著名的香港腳,。香港腳最常見(jiàn)的病因是毛癬菌（Trichophyton rubrum），這是一種在死皮上層繁殖的真菌,。香港腳的病例往往被描述為感染,，通常采用局部或口服抗真菌藥物治療，然而有效比例不足 50%,。根據(jù) Brucker 的說(shuō)法,，這些藥物并不總是有效，原因是“治療模式是錯(cuò)誤的：這不是感染,，而是菌群紊亂”,。J.lividum 會(huì)在人類(lèi)皮膚上繁殖，但是豐度水平很低,；DermBiont 公司的策略是通過(guò)使用從健康人類(lèi)皮膚中分離出來(lái)的 J.lividum 懸浮液,，并將其融入到專(zhuān)有配方中，來(lái)加大其抗真菌效果,，以治療香港腳,。公司代表聲稱(chēng)，在去年 10 月完成的 2a 期臨床試驗(yàn)中,，該益生菌療法（DB1-001）達(dá)到了安全終點(diǎn),，并改善了癥狀。目前,，一項(xiàng) 2b 期試驗(yàn)正在招募患者,，該公司計(jì)劃在今年晚些時(shí)候進(jìn)行 DB1-001 針對(duì)真菌性指甲感染的試驗(yàn)。與此同時(shí),，一些大膽的公司正在進(jìn)一步推進(jìn)微生物組治療——改造細(xì)菌,，使其具有更強(qiáng)的能力，以提高未經(jīng)修飾的益生菌所能達(dá)到的效果,。例如,，Xycrobe Therapeutics 公司就擁有改造后的痤瘡丙酸桿菌品系的專(zhuān)利，該品系可分泌抗炎細(xì)胞因子白介素-10 (IL-10),，而痤瘡和銀屑病患者的外周血單核細(xì)胞中 IL-10 下調(diào),。去年，Xycrobe 公司被 Crown 實(shí)驗(yàn)室收購(gòu),，收購(gòu)金額不詳，Xycrobe 創(chuàng)始人 Thomas Hitchcock 成為 Crown 實(shí)驗(yàn)室的首席安全官,。Hitchcock 解釋說(shuō),，IL-10 水平低的人會(huì)對(duì)皮膚微生物組產(chǎn)生過(guò)度反應(yīng)，使他們易患皮膚病。根據(jù)該公司的專(zhuān)利申請(qǐng),，該公司一直在測(cè)試一種可用乳糖誘導(dǎo)的 IL-10 基因改造的痤瘡丙酸桿菌的效果,，該基因與一種可以分泌抗炎細(xì)胞因子的信號(hào)肽相連。Xycrobe 公司還將營(yíng)養(yǎng)缺陷引入 IL-10 工程化的痤瘡丙酸桿菌菌株中（例如,，通過(guò)敲除谷氨酰胺合成酶造成谷氨酰胺營(yíng)養(yǎng)缺陷或通過(guò)敲除天冬氨酸激酶或天冬氨酸半醛脫氫酶造成天冬氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷）,，以便在釋放到皮膚后可以控制工程微生物（去除氨基酸會(huì)導(dǎo)致工程菌株的饑餓）。Azitra 公司也在開(kāi)發(fā)工程化的微生物療法,。該公司的所有工程菌株都敲除了與 D-丙氨酸生物合成有關(guān)的基因（丙氨酸外消旋酶和 D-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,，以達(dá)到輔助生長(zhǎng)的目的，因?yàn)?D-丙氨酸是這些細(xì)菌構(gòu)建細(xì)胞壁所需要的：通過(guò)在其治療配方中補(bǔ)充不同水平的氨基酸,，Azitra 可以控制應(yīng)用工程微生物產(chǎn)品的生長(zhǎng),。其主導(dǎo)的產(chǎn)品 ATR-04 是一株共生的表皮葡萄球菌，能夠戰(zhàn)勝病原性金黃色葡萄球菌,，后者在接受表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑癌癥治療的患者皮膚中過(guò)度生長(zhǎng),。“EGFR 抑制劑降低了皮膚的防御能力，增加了患者感染皮疹的可能性,，以至于在某些情況下,，患者無(wú)法繼續(xù)接受癌癥治療，”Azitra 的先進(jìn)技術(shù)執(zhí)行總監(jiān) Travis Whitfill 說(shuō),，“我們的表皮葡萄球菌可以防止金黃色葡萄球菌繁殖,，從而防止感染?！?nbsp;根據(jù) Whitfill 的說(shuō)法,，該公司最近完成了一項(xiàng)1期安全試驗(yàn)，表明工程菌可成功定殖于皮膚,，與皮膚微生物組整合,，并促進(jìn)宿主免疫防御系統(tǒng)的表達(dá)。盡管已知表皮葡萄球菌因形成生物膜而戰(zhàn)勝病原體,，并可能刺激宿主 AMPs 的產(chǎn)生,，但確切的機(jī)制仍不清楚，該公司計(jì)劃在 2020 年進(jìn)行 CTAR 的 2 期試驗(yàn),。同時(shí),，Azitra 公司還在開(kāi)發(fā) ATR-01，用于治療 Netherton 綜合征,，這是一種以鱗屑,、紅色皮膚為特征的遺傳性疾病。Netherton 綜合征歸因于 SPINK5 基因的突變,，該基因編碼一種名為 LEKTI（lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor）的絲氨酸蛋白酶抑制劑,，使新生兒面臨脫水和敗血癥的風(fēng)險(xiǎn),。Azitra 公司的治療策略是設(shè)計(jì)一種表皮葡萄球菌菌株，使其在患者的皮膚上分泌 LEKTI 蛋白,。據(jù) Whitfill 介紹,，該公司計(jì)劃提交新藥研究申請(qǐng)，并在 2020 年第四季度開(kāi)始臨床試驗(yàn),。今年 1 月,，Azitra 公司與拜耳簽署了一項(xiàng)聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)面向化妝品市場(chǎng)的消費(fèi)者健康產(chǎn)品,，其中包括一款針對(duì)濕疹性皮膚的產(chǎn)品,。與益生菌膳食補(bǔ)充劑的情況一樣，皮膚類(lèi)化妝品的商業(yè)化之路要快得多,，可以更快地帶來(lái)收入,。目前還沒(méi)有一款針對(duì)腸道或皮膚微生物組的藥物獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)（FMT 仍被認(rèn)為是研究性產(chǎn)品），但基于微生物組的皮膚化妝品已經(jīng)廣泛上市,。例如 Dakota BioTech 公司有一條名為 LaFlore 的產(chǎn)品線,，其市場(chǎng)定位為“將活的益生菌與先進(jìn)的科學(xué)相結(jié)合，在每個(gè)年齡段都能創(chuàng)造健康的皮膚,?！?/section>據(jù)該公司 CSO Maya Ivanjesku 介紹，LaFlore 產(chǎn)品含有與商業(yè)化益生菌膳食補(bǔ)充劑相同的細(xì)菌種類(lèi),。雖然這些產(chǎn)品經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性和毒性測(cè)試,，但 Ivanjesku 表示，描述其功效或性能的研究從未公開(kāi)發(fā)布,。與 Azitra 公司合作的來(lái)自 Jackson 實(shí)驗(yàn)室的 Oh 表示,，化妝品無(wú)需進(jìn)行功效測(cè)試，并補(bǔ)充說(shuō),，這些產(chǎn)品的制造商經(jīng)常會(huì)做出一些未經(jīng)證實(shí)的聲明,，比如化妝品對(duì)皮膚質(zhì)量和水合作用的影響。但事實(shí)上,，皮膚微生物組領(lǐng)域的大多數(shù)公司都在依次或同時(shí)開(kāi)發(fā)化妝品和藥物,。以 AOBiome 為例，最初是一家推硝氨氧化菌（AOB）的化妝品公司,，如 Nitrosomonas eutropha,。這些皮膚共生菌能將汗液中的氨代謝產(chǎn)生亞硝酸鹽和一氧化氮（NO），具有抗炎和抗感染的特性,，從而減少體味,。據(jù)該公司首席執(zhí)行官 Todd Krueger 介紹，AOBs 曾經(jīng)在人類(lèi)皮膚上出現(xiàn)過(guò),，但被肥皂和除臭劑消滅了,。AOBiome 聲稱(chēng)這些細(xì)菌可以將皮膚恢復(fù)到“自然的,、更健康的（和不那么刺鼻的）狀態(tài)”，并將它們加入了名為 Mother Dirt 的產(chǎn)品系列中,，該產(chǎn)品目前已被授權(quán)給 S. C. Johnson 公司，該公司是一家清潔用品制造商,。Krueger 說(shuō),，在 AOBiome 公司發(fā)現(xiàn) AOBs 會(huì)產(chǎn)生 NO 這一具有臨床前景的副產(chǎn)品后，轉(zhuǎn)而進(jìn)行治療性開(kāi)發(fā),。“NO 是一種天然的抗感染劑,，”他說(shuō)，“而我們不想作為一家化妝品公司來(lái)進(jìn)行藥物試驗(yàn),?！蹦壳埃恢陮?zhuān)有的細(xì)菌已經(jīng)在人體試驗(yàn)中進(jìn)行了各種疾病的測(cè)試,，包括傷口愈合和痤瘡治療,，AOBiome 公司正在追求特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢作為其主要適應(yīng)癥。Whitfill 說(shuō),，Azitra 公司的 CTAR 產(chǎn)品最初是為化妝品市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的,，“但后來(lái)我們轉(zhuǎn)而只將其用于治療，因?yàn)樗且环N工程菌株,，”Whitfill 說(shuō),，“我們交談的很多大公司都不想將工程化的活體生物體加入化妝品市場(chǎng)——至少目前還沒(méi)有?！?/section>根據(jù) Seventure 的 de La Fortelle 的說(shuō)法,，該領(lǐng)域的大多數(shù)公司都在努力解決如何平衡美容和治療的利益的問(wèn)題。同樣的細(xì)菌菌株可以應(yīng)用于這兩種用途,，這并不稀奇,。他說(shuō)，唯一的區(qū)別是治療性應(yīng)用通常依賴(lài)于更高的劑量,，這些劑量可以更好地“嵌入”皮膚并持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間,。“這一切都與你如何從科學(xué)中獲利有關(guān)，”他說(shuō),，“你可以做更便宜的化妝品試驗(yàn),，更快地出售你的產(chǎn)品，或者你可以采取昂貴的治療路線,，并在以后獲得更高的定價(jià),。”當(dāng)生物技術(shù)公司尋求收購(gòu)或與大公司合作時(shí),，這些選擇同樣也會(huì)發(fā)揮作用,?！百I(mǎi)方將取決于具體的適應(yīng)癥，”KdT 的 McClary 說(shuō),，“而且應(yīng)該注意的是,，化妝品合作伙伴對(duì)轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品有更多的猶豫?！?nbsp;根據(jù) de La Fortelle 的說(shuō)法,，皮膚科和化妝品公司已經(jīng)對(duì)皮膚微生物組初創(chuàng)公司表現(xiàn)出極大的興趣。“但到目前為止,，關(guān)于這些合作關(guān)系的公開(kāi)信息非常少,，”他說(shuō)，“我們?nèi)匀惶幱陂_(kāi)拓階段,。但我們?cè)诿髂陸?yīng)該會(huì)看到很多第二階段的結(jié)果,。一旦我們得到明確且有效的療效證明，大家就會(huì)奮起直追,，投資資金也會(huì)隨之而來(lái),，并推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展?！?/section>原文鏈接：https://www./articles/s41587-020-0473-8
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