|
文章來源于微信公眾號 智藥邦（ID：PHAIMUS） 藥物開發(fā)的技術一直在進步。 近年來興起的人工智能（AI）技術,，在社會生產生活的很多行業(yè)已經(jīng)開花結果,。作為第四次工業(yè)革命的核心技術，AI在制藥行業(yè)中的應用和探索也不斷加深加快,。AI制藥的學術,、產業(yè)、投資等方面都有了新突破和新進展,，這在過去的2020年尤為明顯,。 那么行業(yè)專家如何看待AI制藥的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢呢？ 為此,，智藥邦對浙江工業(yè)大學智能制藥研究院段宏亮院長進行了專訪。段宏亮院長系統(tǒng)的闡述了AI制藥的現(xiàn)狀,、流程,、技術、挑戰(zhàn)以及前景,，并進行了深入的解讀,。 段宏亮教授現(xiàn)任浙江工業(yè)大學智能制藥研究院院長,，該研究院下設智藥大數(shù)據(jù)、智能藥物設計與合成,、智能制藥裝備,、智能藥物制劑四個研究所，分別從藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)與AI技術進行深度融合,。段教授于中科院上海藥物研究所獲藥物化學博士學位,，并于美國獲人工智能碩士學位。現(xiàn)主要從事人工智能藥物研究方向,，共發(fā)表高檔次SCI收錄論文數(shù)十篇,，作為核心成員開發(fā)的抗糖尿病藥物以兩億元轉讓至國外制藥公司，作為主要成員研發(fā)的三個一類新藥現(xiàn)處于臨床研究階段,。段教授詳細介紹了AI在藥物研發(fā)流程中的應用,，總結和點評了目前智能制藥中的AI技術及各自的特點，并且坦率地描述了智能制藥面臨的挑戰(zhàn),。此外,，段教授對幾家布局AI制藥的互聯(lián)網(wǎng)巨頭，以及頭部初創(chuàng)公司進行了盤點,。最后,，段教授展望了AI制藥的未來。專訪干貨滿滿,。
智藥邦：現(xiàn)階段AI是如何助力藥物研發(fā)流程的呢？段教授：我先簡要地回顧一下傳統(tǒng)的藥物研發(fā)流程,。
傳統(tǒng)的藥物研發(fā)中,，當某種疾病的靶點確定后，我們會先找到一個先導化合物,。接下來我們會針對先導化合物的活性或類藥性（諸如水溶性不好,、吸收性差、毒性以及代謝性問題）等方面的不足進行改進,，比如對先導化合物的結構進行改造,，或針對該藥物的靶點繼續(xù)探索新的藥物分子結構。經(jīng)過臨床前研究拿到合適的候選藥物分子,，進入臨床一二三期研究,，最終成功上市。 
AI制藥主要目的就是介入到這樣一個流程里面,，從里面找到可以應用人工智能技術來改進的技術環(huán)節(jié),。我們今天以化學創(chuàng)新藥為例，講一下AI制藥的主要流程和特點,。AI制藥的一個很重要的環(huán)節(jié)就是分子生成,，這也是藥物分子產生的源頭環(huán)節(jié),。
分子生成，是計算機程序通過對海量的化合物或者藥物分子進行學習,，獲得化合物分子的結構或其他方面的規(guī)律,。在計算機程序掌握了這些藥物分子的規(guī)律以后，便可以根據(jù)這些規(guī)律生成很多自然界從未存在過的化合物作為候選藥物分子,，形成藥物分子化合物庫,。分子生成階段，現(xiàn)在的主要技術有變分自編碼器（VAE）,、生成式對抗網(wǎng)絡（GAN）以及其他基于自然語言處理（NLP）的RNN,、LSTM、GRU,、Transformer等,。其中VAE雖然相對GAN和Transformer來說技術不是最新，但其對藥物分子生成這一場景的貼合度很高,，反而有極好的生成表現(xiàn),。通過分子生成得到海量的候選藥物分子之后，就是分子篩選的環(huán)節(jié),。分子篩選可以從很多角度出發(fā),。 比如，從化合物的可合成性的角度,，判斷化學合成是否可行,、原料是否易得、價格是否低廉等,，從而對化合物庫進行削減,；從化合物的活性的角度，采用分子對接等技術對化合物庫進行篩選,；從化合物的類藥性的角度,，諸如水溶性、脂溶性,、滲透性,、吸收性、以及毒性,、代謝性質等,，對化合物進行篩選；或者從知識產權保護的角度,，對化合物的專利保護可行性進行篩選,；在候選化合物數(shù)量比較少的情況下，也可以采用計算成本較為高昂的自由能微擾（FEP）等技術進行篩查。這些不同的篩選技術并不是相互排斥的,，而是可以采用不同的先后次序，形成一個篩選的鏈條,，逐一進行,。最終層層篩選拿到的少則幾個多則幾十個的化合物，會交給實驗室的藥物化學家進行有機合成,。這個過程,，對于互聯(lián)網(wǎng)公司或者AI制藥初創(chuàng)公司來說，大多是交付諸如藥明康德,、康龍化成,、睿智化學、美迪西,、迪賽諾,、凱萊英等CRO外包公司進行的。合成得到藥物分子之后,，需要進行藥理學的活性測試,，同時也會進行類藥性（諸如代謝性、滲透性,、毒性等）實驗評價,，看是否符合一個藥物分子的各種評價標準。根據(jù)拿到的構效關系或者構代關系等,，重新返回到藥物設計的環(huán)節(jié),，反復迭代，直到拿到活性好,，代謝性佳,，低毒甚至無毒的滿足臨床實驗標準的藥物分子為止。在改進藥物分子各種性質的同時,，AI制藥研究人員會不斷地改進和優(yōu)化AI制藥流程,。AI制藥這個領域和前幾年非常火爆的無人駕駛有些相像之處,。就發(fā)展水平來說,，AI制藥可能現(xiàn)在只能達到無人駕駛領域的L2-L3級別，需要司機輔助的無人駕駛的水平,。在一些關鍵環(huán)節(jié),，司機需要進行踩剎車或者是調控方向盤的操作。整個AI制藥流程的再造,，現(xiàn)在也是需要有經(jīng)驗的新藥發(fā)現(xiàn)者,，尤其是藥物化學家的干預,，這樣一個“藥物司機”需要不時穿插在上述AI藥物研發(fā)鏈條的某些環(huán)節(jié)進行調控。智藥邦：能談一下智能制藥現(xiàn)在主要用到了哪些AI技術嗎,？段教授：就目前來看,，智能制藥這一領域仍然主要以自然語言處理技術中的RNN、Transformer以及圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（GCN）為主,。深度學習這塊,，近年來最流行的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（CNN）在制藥行業(yè)的表現(xiàn)和應用，并沒有它在圖像識別場景中那么廣泛,，但仍然有精彩表現(xiàn),。
將NLP技術應用于制藥行業(yè)是和SMILES編碼分不開的,，每一個藥物分子或者化合物都可以用一串SMILES碼這一簡化的化學語言表示出來,。既然化學分子可以看作一種語言，專注于語言處理的各種NLP技術便自然而然地遷移到制藥領域中來了,。這一技術興起于RNN,，在Transformer框架中得到進一步地發(fā)揚光大。例如在藥物合成路線設計的逆合成分析里面,，從產物到反應物,，可以看作是一句SMILES碼語言到另一句SMILES碼語言的翻譯，這樣就可以直接利用互聯(lián)網(wǎng)公司開發(fā)的各種AI技術來進行化合物的路線設計了,。我們驚訝地發(fā)現(xiàn),，這一“翻譯”概念的引入，其表現(xiàn)已經(jīng)超過了利用化學反應模板的傳統(tǒng)方法,，顛覆和碾壓了之前多年的工作積累,，足以彰顯人工智能技術是制藥領域不容小覷的一股新生力量。除了 NLP技術之外,，圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（GCN）技術也是一個很強大的解決制藥問題的技術,。GCN是把一個化合物分子看為圖的形式，將每個化合物的原子看作圖的頂點,，每個化學鍵當做是圖的一個邊,，并把圖論與卷積論結合在一起，因此,，GCN便在制藥領域應用開來,，并顯現(xiàn)了其強大的生命力。此外,，深度學習中的各種技術在不同的制藥環(huán)節(jié)也大放異彩,。比如變分自編碼器（VAE）、對抗神經(jīng)網(wǎng)絡（GAN）在分子生成中的應用；蒙特卡洛樹搜索技術在化合物路線設計中的應用等等,。另外,，制藥領域存在的一個問題就是數(shù)據(jù)量太小，而小數(shù)聚集在很多深度學習模型上面的表現(xiàn)是比較差的,。這時候,，很多傳統(tǒng)的機器學習技術，比如支持向量機（SVM）,、隨機森林、梯度提升樹（GBDT）,，甚至邏輯回歸等,，反而獲得了超過深度學習的表現(xiàn)水平。還有,，很多降維技術,，比如t-SNE、PCA等技術的引入,，能夠將制藥過程進行降維并可視化,，有助于研發(fā)者對制藥技術進行直觀的理解，從而找到一些技術突破點,。智藥邦：智能制藥行業(yè)目前面臨著哪些問題呢,？段教授：人工智能技術是非常依賴于大數(shù)據(jù)的，在AI行業(yè)中也一直流行著“數(shù)據(jù)大于算法”這一說法,。只要有了足夠多的數(shù)據(jù),，很多問題就迎刃而解了。
然而,，在醫(yī)藥行業(yè)中,，整個新藥發(fā)現(xiàn)領域的數(shù)據(jù)量，總體上是不足的或者說是不足以支撐人工智能模型的運作的,。為什么這么說呢,？從工業(yè)革命至今可能有兩三百年的時間，開發(fā)出的創(chuàng)新藥也不過是幾百到千這樣一個數(shù)量級,，而這些藥物又具體分布到數(shù)十類疾病或者數(shù)百個靶點上面,，具體到某一個靶點的新藥可能也就是個位數(shù)了。即便算上各個靶點Drug Discovery階段的一些先導化合物或者候選化合物,，每個靶點可供使用的數(shù)據(jù)量非常有限,。數(shù)據(jù)量的嚴重不足，大大的制約了整個AI制藥行業(yè)的發(fā)展,。這個和AI行業(yè)的其他很多子行業(yè)不太一樣,，比如圖像識別領域，圖像的標注成本相比較而言是比較低的，因而海量數(shù)據(jù)的獲取相對簡單一些,。在新藥發(fā)現(xiàn)中,，存在化合物的有機合成這一限速步驟，導致每個活性化合物的獲取成本非常高昂,。無論是從經(jīng)濟成本還是從時間成本考慮,，讓整個行業(yè)來構建海量的數(shù)據(jù)集都是不可接受的。那么有什么辦法可以用來應對數(shù)據(jù)問題呢,？一方面,，可以考慮從一些行業(yè)新技術入手，找到一個替代傳統(tǒng)有機化學家的活性藥物分子合成手段,，構建得到足夠大的數(shù)據(jù)集,。另一方面，考慮如何利用有限的小數(shù)據(jù)集來訓練AI模型,。人工智能最終就是要模仿人類的學習思考過程,，人類相比較于AI來說，學習過程中是不需要那么多的數(shù)據(jù)的,。比如AI模型對貓的認識,，需要幾百到幾千張貓圖片來訓練，利用一個CNN卷積神經(jīng)網(wǎng)絡,，獲得識別貓的這一技能,。而對于人類哪怕一個三歲的小朋友，只要有一張波斯貓的圖片,，他就可以認識到這是一只貓,，人類這種學習過程是不需要大量的數(shù)據(jù)的。所以,，在制藥數(shù)據(jù)極其有限的情況下,，我們可以考慮如何利用有限的小數(shù)據(jù)集來訓練AI模型，得到我們想要的結果,。具體到技術層面,，可以用到一些遷移學習技術，或者Few-shot learning的技術,，運用極其有限的數(shù)據(jù)去解決一些AI制藥的問題,。智藥邦：AI制藥的流程很長，在這眾多環(huán)節(jié)中,，有沒有哪些環(huán)節(jié)有希望在短期內得到解決或攻克的呢,？段教授：制藥行業(yè)包含很多不同的環(huán)節(jié)，其中化學合成是極其重要的一環(huán),。利用AI技術來針對藥物分子進行合成路線的設計,，相較于制藥行業(yè)的其他環(huán)節(jié)而言有一個比較大的優(yōu)點,，就是數(shù)據(jù)量充足。為什么呢,？化學反應的數(shù)據(jù)量達到了四五千萬之多,，且這些數(shù)據(jù)質量很高，很干凈,，這樣的數(shù)據(jù)量對于AI模型來說已經(jīng)足夠了,。如果經(jīng)過系統(tǒng)的開發(fā)訓練，這一AI化學家是有可能打敗普通的有機化學研究者的,。當然,，這一化學反應數(shù)據(jù)量充足的背后也存在一個問題，這些反應的數(shù)據(jù)庫主要掌握在國外兩家數(shù)據(jù)庫公司手里,，Scifinder以及Reaxys,。所以這個環(huán)節(jié)很大可能會由上述兩家公司首先解決出來。智藥邦：近期有很多互聯(lián)網(wǎng)巨頭陸續(xù)開始布局AI制藥的報道,，這對行業(yè)來說是一個什么樣的信號？段教授：對,，雖然從2015年開始,，國內陸續(xù)有一些AI制藥初創(chuàng)公司產生，但是剛剛過去的2020年應該算作國內AI制藥的元年,。我認為標志性的事件是國內頭部互聯(lián)網(wǎng)巨頭跨界,，全部開始布局AI制藥領域，這其中包括BAT,，也就是百度,，阿里巴巴和騰訊三巨頭。騰訊大概是在2020年年初進入這個行業(yè),，時間上相對比較早,，而且已經(jīng)成功推出首個AI驅動的藥物發(fā)現(xiàn)平臺“云深智藥（iDrug）”， “iDrug” 一方面為潛在活性藥物的尋找提供數(shù)據(jù)庫和云計算支持,，能夠覆蓋臨床前新藥研發(fā)全部流程的五大模塊,；另一方面還將為制藥公司提供定制化服務，滿足藥企針對特定靶點或數(shù)據(jù)體系的個性化需求,。2020年下半年,，阿里和百度也分別進入了這個行業(yè)，阿里巴巴應該是在阿里云旗下建立了一個AI制藥團隊,，而且還與全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）合作,，開發(fā)AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺。百度則是于2020年9月,，成立了百圖生科（BioMap）,，其牽頭發(fā)起人為百度創(chuàng)始人,、董事長兼CEO 李彥宏，足見百度對這個行業(yè)的看好以及重視程度,。地理維度上,，BAT分別在北京、杭州和深圳布局了這一行業(yè),。除了這三家巨頭之外,，其他的頭部互聯(lián)網(wǎng)公司也都紛紛基于自身AI算法等優(yōu)勢打造藥物研發(fā)平臺，加快進入這個全球最大的生物醫(yī)藥大健康市場,。最值得一提的是華為,，華為作為中國最硬核的一家科技企業(yè)，它也是在2020年進軍AI制藥行業(yè),。它作為我們國家科技行業(yè)的頂尖的企業(yè)代表,，對AI制藥行業(yè)的投入也具有著很強的風向標的作用。不僅如此,，互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)的另一新貴字節(jié)跳動也開始布局AI制藥,。字節(jié)跳動是一家以做今日頭條和抖音等業(yè)務、偏傳媒娛樂性的一家公司,，它依靠以AI為基礎的推薦算法強勢崛起,，科技實力非常強勁。至此,，整個互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)第一梯隊的公司,，幾乎都已經(jīng)入局AI制藥行業(yè)，這也代表了整個互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)和制藥行業(yè)的一個有機結合的開始,。代表頂尖AI水平的互聯(lián)網(wǎng)公司對這個行業(yè)可能會帶來一些革命性的,、顛覆性的改變。比如Google旗下的DeepMind公司開發(fā)的根據(jù)氨基酸序列來預測蛋白質結構的AlphaFold2系統(tǒng),，在2020年下半年的CASP比賽中取得了0.92的預測精度,，這就是代表AI頂尖技術的DeepMind公司進入醫(yī)藥大健康行業(yè)帶來的顛覆性進步。因為此前,，CASP比賽成績一直徘徊在0.3-0.4這一不及格的水平,。DeepMind的進入，相當于直接將一個考三四十分的差生,，變成了九十多分的優(yōu)等生,。隨著對制藥行業(yè)的持續(xù)投入，互聯(lián)網(wǎng)公司將來必然會成長為中國制藥行業(yè)一股不可忽視的力量,，引領行業(yè)發(fā)展,。他們最大的優(yōu)勢就在于有著非常強大的 AI計算能力，可以彌補傳統(tǒng)制藥公司或者AI制藥初創(chuàng)公司的許多不足,。智藥邦：目前市場上也有不少初創(chuàng)型AI制藥公司,，能從您專業(yè)的角度盤點一下您這邊了解到的相關公司和它們的特點嗎,？段教授：除了上面提到的互聯(lián)網(wǎng)公司外，AI制藥領域的主流力量是一些初創(chuàng)型企業(yè),。這類企業(yè)數(shù)量相對較多,，大概有十幾二十家主流融資金額在一億元左右的企業(yè)，以及融資金額超過二十億元的頭部AI制藥企業(yè)晶泰科技,。每一個創(chuàng)業(yè)團隊自身背景的差異,，使得AI制藥企業(yè)技術流派眾多。因為制藥行業(yè)本身是一個極為復雜的交叉行業(yè),，對其進行細致的劃分,，可以分成生物靶標的發(fā)現(xiàn)、藥物設計學,、藥物化學,、藥理學、藥劑學,、毒理學,、臨床等等環(huán)節(jié)。會有一部分的AI制藥的創(chuàng)業(yè)者選擇從傳統(tǒng)制藥的某一個環(huán)節(jié)作為切入點,，另外一些創(chuàng)業(yè)團隊是計算機或者是人工智能背景出身,。一千個人眼中會有一千個哈姆雷特，每個公司對AI制藥的定義和理解都是很不一樣的,。像晶泰科技是以晶型的預測為切入點，逐漸拓展到AI制藥的各個領域,；深度智耀側重于將自然語言處理技術應用于新藥的申報環(huán)節(jié),；星藥科技提供端到端的臨床前藥物發(fā)現(xiàn)服務；宇道生物專注于變構藥物研發(fā),；費米子科技致力于藥物設計平臺的開發(fā),；望石智慧側重于新藥發(fā)現(xiàn)的軟件開發(fā)；燧坤制藥偏好于開發(fā)藥物的重定向技術,；未知君生物專注于腸道微生態(tài)的新藥開發(fā),；劑泰科技專業(yè)于智能型藥物劑型的開發(fā)；冰洲石科技更加專注于利用AI技術對新藥的開發(fā)等等,。這些AI制藥初創(chuàng)企業(yè)的分布也基本和國內的互聯(lián)網(wǎng)公司相似,，主要分布在北上廣深杭等互聯(lián)網(wǎng)重鎮(zhèn)城市。雖然每個公司的切入點不太一樣,，但整個AI制藥領域的目標是一致的,，就是希望AI技術能夠提升整個制藥行業(yè)的研發(fā)效率，能夠從一個全新的角度重新打磨藥物開發(fā)的流程,。智藥邦：傳統(tǒng)制藥行業(yè)也有意愿在這個火熱的新技術市場中分一杯羹,，那他們有什么優(yōu)劣勢呢,？段教授：傳統(tǒng)的制藥企業(yè)，如國內的創(chuàng)新藥龍頭企業(yè)恒瑞,，以及CRO龍頭公司藥明康德等在近兩年也逐漸進入該領域,。另外，很多外企的國內研發(fā)中心也在這個方向有布局,。
新藥開發(fā)流程本身涉及到生物,、化學等方方面面，流程長且復雜,。因此,，傳統(tǒng)的制藥企業(yè)的優(yōu)勢在于，對制藥技術有非常深刻的理解,，他們可以從醫(yī)藥研發(fā)者的角度出發(fā),，結合業(yè)界一些先進的AI算法，對制藥行業(yè)的發(fā)展帶來很大的觸動,。除此之外,，還會有一些其他不太直接相關的公司也切入到AI制藥這樣一個賽道里面來，其中包括平安保險,，以及今年的網(wǎng)紅飲料企業(yè)元氣森林等,，都在這個行業(yè)進行了布局。總之,，無論是互聯(lián)網(wǎng)企業(yè),，還是傳統(tǒng)的這種藥企或者CRO公司，又或是 AI制藥的初創(chuàng)型公司,，主要側重于創(chuàng)新藥的Drug discovery階段而不是Drug Development階段,。即是從一個靶標或一種疾病的確立，到發(fā)現(xiàn)其先導化合物,，然后對先導化合物進行構效關系研究,，進行活性以及類藥性方面的優(yōu)化，最后使得化合物進入臨床PCC階段的探索和再造的過程,。其最主流的業(yè)務模式是對化學創(chuàng)新藥的流程再造,。不過，這一任務的實現(xiàn)絕非是一蹴而就的,，可能會經(jīng)歷些許波折,，短期內雖然不能從根本上對制藥流程進行徹底的再造，但是哪怕僅僅是對其中的一個小的環(huán)節(jié)的革新,，都會對新藥研發(fā)成本巨大的制藥行業(yè)產生深遠的意義,。智藥邦：能展望一下AI制藥的未來，談一談您對這個領域的預期嗎,？段教授：對于整個行業(yè)的從業(yè)者來說,，無論是互聯(lián)網(wǎng)背景或是醫(yī)藥背景的從業(yè)者,，都會有其自己的優(yōu)勢，但是各自也存在一些短板,。藥物分子最終是尋求活性,、毒性、代謝性,、知識產權等各塊木板都不能有明顯短板的這樣一只木桶,，某一個明顯的短板都有可能會導致整個藥物研發(fā)流程再造過程的失敗。
對于傳統(tǒng)的制藥公司而言,，希望可以更加明顯的提升一下AI技術,；而對于互聯(lián)網(wǎng)公司，或是有著互聯(lián)網(wǎng)背景或者是創(chuàng)始人為計算機背景的這類初創(chuàng)公司而言,，希望可以進一步提升對新藥研發(fā)流程的理解,，可以從醫(yī)藥從業(yè)者中吸納這種新藥研發(fā)人員，來補足這方面的短板,。最后借用晶泰制藥CEO馬健博士的一句話結束這次訪談：AI制藥,，道阻且長，但行則將至,。
|
