【編者按】與同一配偶發(fā)生多次自然流產(chǎn)者稱(chēng)為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion,，RSA），但迄今為止,，不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)RSA定義中的流產(chǎn)次數(shù),、流產(chǎn)孕周等內(nèi)容仍未達(dá)成一致。目前,，我國(guó)對(duì)RSA的定義是發(fā)生3次或3次以上妊娠28周之前的妊娠丟失,。由于生育的延遲、計(jì)劃生育政策的改變,，高齡孕婦越來(lái)越多,，且有研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)2次和3次者的病因構(gòu)成比相似，因此近年來(lái),，大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為,，應(yīng)將連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的流產(chǎn)定義為RSA，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠,，強(qiáng)調(diào)連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)給予重視和評(píng)估,。 RSA的規(guī)范化診治是生殖健康領(lǐng)域的重要問(wèn)題，2020年11月更新了《自然流產(chǎn)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》,，旨在為臨床醫(yī)師在自然流產(chǎn)和RSA的診療實(shí)踐中做出合理決策提供參考,。然而，此專(zhuān)家共識(shí)中推薦的部分觀點(diǎn)仍為初步認(rèn)識(shí),，尚需更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以驗(yàn)證,。目前，RSA的病因和機(jī)制較前有了更深入的研究,，根據(jù)目前的研究成果,，發(fā)現(xiàn)在已知的病因當(dāng)中，胚胎染色體異常仍然是導(dǎo)致RSA的最常見(jiàn)原因,。研究顯示,，流產(chǎn)物染色體異常發(fā)生率超過(guò)50%。在母體病因中,，自身免疫因素占比第一（約30%）,，血栓前狀態(tài)占比第二（15%~30%）,。既往認(rèn)為，導(dǎo)致RSA的病因如生殖道解剖異常、內(nèi)分泌異常及感染因素占比相對(duì)較少,。此外，仍有相當(dāng)大比例的流產(chǎn)原因不明，在我國(guó)原因不明RSA（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）也被稱(chēng)為“同種免疫型RSA”,，認(rèn)為其與母胎免疫耐受失衡有關(guān)，建議臨床病因篩查中,，排除各種非免疫因素和自身免疫因素后的RSA,，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫有關(guān)。國(guó)際上一般將排除各種已知病因的RSA稱(chēng)為URSA,。由此可見(jiàn),，國(guó)內(nèi)外對(duì)URSA的定義還存在差異。近年來(lái),，隨著對(duì)疾病研究的深入,，越來(lái)越多既往未被認(rèn)識(shí)的致病因素得以發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，真正意義上URSA的比例將逐漸縮小,。血栓前狀態(tài)（易栓癥）根據(jù)發(fā)病原因分為遺傳性和獲得性?xún)煞N,。遺傳性血栓前狀態(tài)是指各種抗凝血因子或纖溶活性基因缺陷而導(dǎo)致易于血栓形成的一類(lèi)遺傳性疾病。 遺傳性血栓前狀態(tài)與深靜脈血栓及妊娠中晚期胎兒丟失關(guān)系密切,，與早期RSA關(guān)系尚不確定,。獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及各種易于導(dǎo)致血栓形成的結(jié)締組織病等,，其動(dòng)靜脈血栓都可能發(fā)生,，應(yīng)聯(lián)合使用低分子肝素和低劑量阿司匹林。2018年,，中國(guó)專(zhuān)家根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展,，結(jié)合我國(guó)的實(shí)際情況，制定了《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》,，為存在血栓前狀態(tài)的RSA患者的用藥劑量、療程,、監(jiān)測(cè)等方面提供了較規(guī)范的參考,。自身免疫異常與RSA的關(guān)系已得到很多證據(jù)的支持。對(duì)于RSA患者,，目前所有國(guó)際指南和共識(shí)都推薦常規(guī)進(jìn)行抗磷脂抗體的篩查,，多數(shù)指南推薦進(jìn)行抗核抗體譜的篩查。抗磷脂綜合征（Antiphospholipid syndrome,，APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫疾病,，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查持續(xù)性抗磷脂抗體陽(yáng)性的一組癥候群,。以血栓形成為主要臨床表現(xiàn)時(shí)稱(chēng)為血栓性APS,，以病理妊娠為主要臨床特征時(shí)稱(chēng)為產(chǎn)科APS（Obstetric APS，OAPS）。OAPS中,，又分為典型OAPS和非典型OAPS,。典型OAPS是至少具有1項(xiàng)病理妊娠的臨床標(biāo)準(zhǔn)和1項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的APS，非典型OAPS是指APS診斷標(biāo)準(zhǔn)中僅符合臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的OAPS,。目前,，OAPS的診斷和治療存在諸多爭(zhēng)議，認(rèn)識(shí)不足與過(guò)度診療現(xiàn)象共存,，2020年8月中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會(huì)制定了《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專(zhuān)家共識(shí)》,，為規(guī)范OAPS的臨床管理提供指引。需要強(qiáng)調(diào)的是,，OAPS的識(shí)別與干預(yù)不是單純的產(chǎn)科問(wèn)題,，應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同管理。 近年來(lái),，免疫抑制劑在婦產(chǎn)科及生殖領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,，尤其是RSA合并風(fēng)濕免疫病患者的防治方面療效肯定，在反復(fù)種植失敗,、反復(fù)生化妊娠的治療方面也取得了一定的療效,，但由于缺乏相應(yīng)的規(guī)范，過(guò)度治療,、超適應(yīng)證使用等現(xiàn)象普遍存在,。 為了進(jìn)一步規(guī)范免疫抑制劑的使用，2020年7月風(fēng)濕免疫學(xué),、婦產(chǎn)科學(xué),、生殖免疫學(xué)及生殖醫(yī)學(xué)專(zhuān)家共同討論，制定了《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并風(fēng)濕免疫病免疫抑制劑應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》,，旨在為醫(yī)師在臨床實(shí)踐中做出合理決策提供參考,。妊娠期可以安全使用的免疫抑制劑包括羥氯喹、柳氮磺吡啶,、硫唑嘌呤,、他克莫司、環(huán)孢素等,，應(yīng)使用循證醫(yī)學(xué)證明有效的藥物,。 應(yīng)重視藥物的安全性和可能帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)胎兒的安全性,、母親近期和遠(yuǎn)期的不良反應(yīng),，如機(jī)會(huì)感染、腫瘤發(fā)生,、原有傳染性疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等,。在RSA合并常見(jiàn)風(fēng)濕免疫病患者中,，如合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）,、干燥綜合征（Sjogren’s syndrome,，SS）和未分化結(jié)蹄組織病（undifferentiated connective tissue disease,，UCTD）患者中,，使用免疫抑制劑治療是必需的，常用的免疫抑制劑包括羥氯喹,、糖皮質(zhì)激素,、硫唑嘌呤、環(huán)孢素,、他克莫司,、靜脈注射免疫球蛋白等；在RSA合并APS的患者中,，單純的抗凝治療和抗血小板治療者仍然會(huì)有20%~30%再次發(fā)生妊娠丟失,，仍需考慮添加免疫抑制劑治療，如羥氯喹和糖皮質(zhì)激素等,。 母胎免疫耐受的形成依賴(lài)于母胎界面多種細(xì)胞間復(fù)雜的交互對(duì)話(huà)網(wǎng)絡(luò),，這些細(xì)胞之間的正常交互對(duì)話(huà)將產(chǎn)生有利于胚胎種植和生長(zhǎng)發(fā)育的免疫微環(huán)境，結(jié)果表現(xiàn)為妊娠免疫耐受,，反之,，則可能導(dǎo)致母胎免疫耐受失衡，最終引發(fā)流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局,。 迄今為止,，這種免疫耐受的形成機(jī)制和URSA的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。2017年,，歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)學(xué)會(huì)（ESHRE）指南不推薦對(duì)RSA婦女進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子譜檢測(cè),，不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行HLA多態(tài)性檢測(cè)。 目前,，針對(duì)同種免疫型RSA的治療方法包括如抗凝及抗血小板治療,、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑,、靜脈輸注免疫球蛋白、靜脈輸注脂肪乳,、生物制劑,、粒細(xì)胞集落刺激因子等，但均為試驗(yàn)性或經(jīng)驗(yàn)性治療,，尚缺乏大樣本,、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)其有效性，用藥前應(yīng)充分告知患者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。 例如,，目前針對(duì)URSA的封閉抗體治療（LIT）和靜脈使用丙種球蛋白（IVIG）治療仍存在較大爭(zhēng)議,。2017年，ESHRE指南認(rèn)為,，LIT和IVIG的有效性和安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持,，不推薦使用LIT和IVIG作為URSA的常規(guī)治療，但國(guó)內(nèi)臨床工作經(jīng)驗(yàn)表明,，LIT和IVIG能改善URSA患者的妊娠結(jié)局,。對(duì)于已經(jīng)排除各種明確致病因素，考慮同種免疫紊亂,，尤其是存在封閉抗體陰性和NK細(xì)胞數(shù)量,、活性升高者，可考慮給予LIT或靜脈注射IVIG治療,。 生殖道解剖異常是指由于各種因素所致的子宮解剖形態(tài)破壞,，包括先天性子宮發(fā)育異常和獲得性子宮結(jié)構(gòu)異常，是最早發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致RSA的病因,。在RSA患者中子宮結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率約為19%,，顯著高于普通人群（4.3%~-6.7%）。由于子宮結(jié)構(gòu)異常影響或破壞了患者的生育功能和生理功能,，均應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)干預(yù),。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，肌壁間肌瘤即使不突向?qū)m腔壓迫子宮內(nèi)膜,，仍有較高自然流產(chǎn)率發(fā)生,。參考我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，對(duì)于直徑大于4 cm,、未改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤,、有生育要求的患者孕前可行手術(shù)切除。對(duì)引起臨床癥狀的宮腔粘連,，特別是影響生育者均應(yīng)實(shí)施手術(shù)矯治,。有癥狀的縱隔子宮、雙角子宮,、單角子宮均應(yīng)在排除其他導(dǎo)致RSA的因素后選擇手術(shù)治療,。內(nèi)分泌因素包括甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥,、多囊卵巢綜合征及代謝異常,、糖尿病、黃體功能不全等,。然而,，現(xiàn)有的研究對(duì)內(nèi)分泌因素與RSA之間的關(guān)系提出了質(zhì)疑,。甲狀腺功能異常方面，現(xiàn)有許多研究結(jié)果相互矛盾,，如有研究發(fā)現(xiàn),，亞臨床甲狀腺功能減退是妊娠20周前流產(chǎn)的一個(gè)危險(xiǎn)因素，早期治療可以明顯降低流產(chǎn)率,，但也有研究認(rèn)為邊緣型亞臨床甲狀腺功能減退組（定義為2.5 mU/L＜促甲狀腺素≤4.5 mU/L）再次妊娠流產(chǎn)率（＜22周）高于正常組,，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。再如,，在妊娠期中期接受甲狀腺素治療的TPOAb陽(yáng)性和TSH水平超過(guò)3 mU/L的婦女,，其不良事件發(fā)生率較低，但也有研究認(rèn)為T(mén)POAb陰性和 陽(yáng)性的婦女流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。雖然這些結(jié)果互相矛盾,，但是大多數(shù)學(xué)者均支持甲狀腺功能與RSA存在關(guān)聯(lián)這一觀點(diǎn)，但仍需進(jìn)一步的研究來(lái)探索,。在高泌乳素血癥（HPRL）方面,，目前的研究結(jié)果仍存在矛盾，如有研究認(rèn)為,，HPRL會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn),；也有研究認(rèn)為，低基礎(chǔ)血清PRL同樣與不明原因RSA婦女在隨后妊娠時(shí)的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),；還有小樣本研究顯示,，巨泌乳素瘤患者剛確診妊娠即停藥與妊娠期持續(xù)用藥兩組之間的流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于目前研究尚存在矛盾,，且正常妊娠時(shí)PRL可增高10倍左右,，ESHRE建議在沒(méi)有其他臨床證據(jù)支持下，不盲目檢測(cè)RSA患者的PRL水平,。感染因素與流產(chǎn)有一定關(guān)系,，能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可引起偶發(fā)性流產(chǎn)，但與RSA的關(guān)系相對(duì)較少,。生殖道各種病原體感染及TORCH與RSA雖有一定關(guān)系,，但不一定存在因果關(guān)系，不推薦對(duì)RSA患者進(jìn)行常規(guī)TORCH篩查,。總之,，RSA病因機(jī)制復(fù)雜，不同機(jī)制各自獨(dú)立又互相影響,，我們目前的研究對(duì)其認(rèn)識(shí)可能仍極為有限,，尤其是同種免疫型RSA方面，亟待更進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究,，爭(zhēng)取在研究方法上有所創(chuàng)新,、在機(jī)制研究上有所進(jìn)展，以期為RSA的診斷和治療提供更多的參考,。另外,，我國(guó)人口基數(shù)大，RSA患者眾多,，病例種類(lèi)豐富,，樣本量大，對(duì)現(xiàn)有臨床資料積極進(jìn)行整理分析,，開(kāi)展全國(guó)多中心高質(zhì)量的臨床研究,，可能會(huì)對(duì)RSA的診治提供巨大幫助。最后,，RSA的診治存在圍產(chǎn)醫(yī)學(xué),、婦科學(xué)、生殖醫(yī)學(xué),、風(fēng)濕免疫學(xué)等多個(gè)學(xué)科交叉內(nèi)容,，施治時(shí)應(yīng)注意多學(xué)科合作，以更好地為患者提供規(guī)范化,、個(gè)體化的治療方案,。張建平，教授,，主任醫(yī)師,，博士生導(dǎo)師，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任,、產(chǎn)科主任,，兼任世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)會(huì)長(zhǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組成員,、中國(guó)優(yōu)生科學(xué)學(xué)會(huì)常務(wù)理事,，還擔(dān)任《中華產(chǎn)科急診電子雜志》副主編、《中華婦產(chǎn)科雜志》等十余本雜志編委,。主要研究領(lǐng)域?yàn)樯趁庖邔W(xué)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué),，尤其致力于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、試管嬰兒多次失敗及不明原因不孕的研究和診療工作,。 聲明：本文由婦產(chǎn)科在線(xiàn)獨(dú)家采編,，經(jīng)專(zhuān)家審閱后發(fā)布！
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