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在細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)中,，有一條重要的通路——NF-κB通路,，今天跟著BioArt小編來學(xué)習(xí)一下這條通路的相關(guān)知識吧~ 什么是NF-kB？NF-kB是激活的B細(xì)胞核因子kappa-輕鏈增強子（Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells的）簡稱,，是炎癥的主要調(diào)節(jié)因子,，可控制調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的許多方面，其激活與慢性炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥有關(guān),，因此抑制NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通常是治療靶標(biāo),。 NF-kB也不是單個蛋白質(zhì)，而是一小類可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子,，在幾乎所有哺乳動物細(xì)胞中都起著重要作用：NF-κB1（p50）,，NF-κB2（p52），RelA（p65）,，RelB和c-Rel都是NF-κB家族的成員,，并通過Rel同源域（RHD）共享同源性，它們控制DNA轉(zhuǎn)錄,，細(xì)胞因子產(chǎn)生,，細(xì)胞存活和其他重要的細(xì)胞事件，尤其是在調(diào)節(jié)對感染的免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用,。 NF-kB分子通常是二聚體,，典型結(jié)構(gòu)是P50-P65二聚體（NF-kB1 / RelA）。與DNA結(jié)合必須形成二聚體,，即兩個NF-κB單體以二聚體的形式結(jié)合到DNA,。二聚體的N端區(qū)域負(fù)責(zé)特定的DNA接觸。C端區(qū)域通常是高度保守的,，它們負(fù)責(zé)二聚化和非特異性DNA磷酸接觸,。整個NF-kB分子就像DNA鏈上的鉗子一樣,，起著轉(zhuǎn)錄因子的作用。  NF-kB通路是如何激活的,？NF-kB蛋白二聚體作為核轉(zhuǎn)錄因子,，它們需要遷移到細(xì)胞核，與DNA結(jié)合才能發(fā)揮功能,。在大多數(shù)處于靜止?fàn)顟B(tài)的正常細(xì)胞中,，NF-kB失活并保留在細(xì)胞質(zhì)中。它們與稱為IKB蛋白的特定抑制蛋白結(jié)合,，該抑制蛋白可與NF-kB的Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD）結(jié)合并干擾其核定位序列（NLS）的功能,。這些抑制劑蛋白，包括IkBa,，IkBb和IkBg,，含有6-7個錨蛋白重復(fù)序列，介導(dǎo)與RHD的結(jié)合,。為了激活NF-kB分子,，細(xì)胞首先需要從其抑制蛋白中分離出NF-kB蛋白。
 圖一： NF-κB的激活的經(jīng)典途徑 1. 從促炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞表面受體和病原體相關(guān)分子模式（PAMP）,，例如腫瘤壞死因子受體（TNFR）,，toll樣受體（TLR）和T / B細(xì)胞受體開始，進行經(jīng)典的級聯(lián)信號傳遞,。這些受體與其配體分子結(jié)合,，并在細(xì)胞膜上傳遞信號，從而激活I(lǐng)kB激酶（IKK）復(fù)合物,。該復(fù)合物的最常見形式包括IKKα和IKKβ催化亞基的異二聚體和IKKγ調(diào)節(jié)亞基,。IKKγ單位也稱為NEMO，是NF-kB基本調(diào)節(jié)子,?；罨腎KK復(fù)合物主要以IKKγ依賴的方式通過IKKβ起作用，催化IkB的磷酸化（IkBa的Ser32和Ser36的位點）,，多泛素化作用（IkBa的Lys21和Lys22的位點）,，隨后被26S蛋白酶體降解。釋放的NF-kB二聚體（最常見的是p50–RelA二聚體）,，易位至細(xì)胞核,，結(jié)合DNA并激活下游基因轉(zhuǎn)錄。  2. 而非經(jīng)典的IKK缺少 NEMO結(jié)合域，僅能激活I(lǐng)κBa的一個位點,，不依賴于IKKβ和IKKγ,，也是NF-κB信號通路的重要一環(huán)，主要作用于p52/RelB NF-κB復(fù)合體的激活,。該通路依賴于p100的誘導(dǎo)加工,，p100既是p52的前體，也是relb特異性抑制劑,。非典型通路的一個中心信號成分是NF-κB誘導(dǎo)激酶(NIK),，它整合了TNF受體家族成員的信號，并激活下游激酶IκB激酶-α(IKKα),，觸發(fā)p100磷酸化和處理,。最后,，二聚體與DNA結(jié)合并激活下游基因轉(zhuǎn)錄,。  NF-kB與疾病的關(guān)系1. 代謝性疾病的炎癥基礎(chǔ)： IKK / NF-kB信號通路是代謝，炎癥和胰島素作用之間聯(lián)系的關(guān)鍵,。無論是由細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞外線索引起的導(dǎo)致胰島素抵抗或胰腺β細(xì)胞功能異常的大多數(shù)代謝應(yīng)激信號都集中在NF-kB激活激酶IKKb和其他主要的炎性激酶JNK-促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）上,。 2. NF-kB與氧化代謝有關(guān)： NF-kB通過控制糖酵解和呼吸之間的平衡來控制能量的穩(wěn)態(tài)和代謝適應(yīng)。通過各種方式抑制NF-kB / RelA可以減少耗氧量并導(dǎo)致重編程為有氧糖酵解,。通常,，NF-κB僅在某些條件下被激活，包括感染和傷害,。然而,， NF-κB激活在炎癥和自身免疫性疾病和惡性腫瘤中起作用，并且是與炎癥性腸?。↖BD）,，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動脈粥樣硬化和各種惡性腫瘤有關(guān)的慢性炎癥的基礎(chǔ),。實際上,，NF-κB通過引起與炎癥，細(xì)胞增殖和存活,，血管生成以及腫瘤促進和轉(zhuǎn)移有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄,，在大多數(shù)慢性疾病的發(fā)生，維持和進展中發(fā)揮作用,。 3. NF-kB與腫瘤： 首先,，腫瘤細(xì)胞中進行的糖酵解比氧化磷酸化可產(chǎn)生更多數(shù)量的ATP，速度更快,，而葡萄糖是癌癥和正常增殖細(xì)胞的必需營養(yǎng)素,。所以在腫瘤細(xì)胞中，NF-kB協(xié)調(diào)了許多在免疫，炎癥和致癌過程中驅(qū)動細(xì)胞活化和增殖的信號,。其次,，許多腫瘤類型均具有活化的NF-κB，可保持癌細(xì)胞增殖并保護其免于凋亡,。另外,，腫瘤微環(huán)境通常具有組成型NF-κB信號傳導(dǎo)，這導(dǎo)致促炎,，促腫瘤細(xì)胞因子的積累,，并進一步維持了腫瘤細(xì)胞的良好環(huán)境。在某些情況下,，炎癥性微環(huán)境可能導(dǎo)致癌癥發(fā)展,。例如，在患有炎癥性腸?。↖BD）的患者中,，胃腸道粘膜中的免疫細(xì)胞分泌促腫瘤細(xì)胞因子，例如TNF-α,，從而提高NF-κB的活性,。這增加了IBD患者結(jié)腸癌的風(fēng)險。 由于其在多種疾病中的作用,，抑制NF-κB已成為治療靶標(biāo),。已觀察到在癌細(xì)胞中阻斷NF-κB可以抑制增殖，引起細(xì)胞死亡或使細(xì)胞對抗癌藥更加敏感,。但是,，由于NF-κB普遍存在且對人類健康至關(guān)重要，因此抑制作用并非一帆風(fēng)順,。抑制NF-κB信號傳導(dǎo)的許多策略集中于抑制與NF-κB途徑有關(guān)的蛋白激酶和磷酸酶,，以及泛素化，乙?；?，甲基化和NF-κB活性的DNA結(jié)合步驟等。天然和合成的糖皮質(zhì)激素,，包括地塞米松和潑尼松,，通過抑制DNA結(jié)合活性和抑制IKK活性來抑制NF-κB。 參考文獻： 1. Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M. TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jan 24;109(4):E177-86. doi: 10.1073/pnas.1119296109 . Epub 2011 Dec 27. Erratum in: Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 13;109(11):4332–5. PMID: 22203995 ; PMCID: PMC3268290. 2. Zhang J, Feng H, Zhao J, Feldman ER, Chen SY, Yuan W, Huang C, Akbari O, Tibbetts SA, Feng P. IκB Kinase ε Is an NFATc1 Kinase that Inhibits T Cell Immune Response. Cell Rep. 2016 Jul 12;16(2):405-418. doi: 10.1016/j.celrep.2016.05.083 . Epub 2016 Jun 23. PMID: 27346349 ; PMCID: PMC5293007. |
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