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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 515 篇文章近年來，免疫腫瘤學(xué)療法發(fā)展迅速,，許多腫瘤患者更是因此而獲益,。但是臨床數(shù)據(jù)顯示，免疫療法對(duì)一部分腫瘤患者的治療效率很低,，且表現(xiàn)出較強(qiáng)的副作用,，令免疫系統(tǒng)攻擊人體的一些正常組織、器官,，有時(shí)甚至危及生命,。隨著越來越多免疫腫瘤治療藥物的出現(xiàn)，以及免疫組合療法的開展,，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥效日益迫切,。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，活體生物藥或可提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥效,。今天,，我們特別關(guān)注一家利用微生物組輔助抗癌的公司——Genome & Company 公司。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和各位讀者帶來一些啟發(fā)與幫助,。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù),，2020 年美國新增癌癥確診病例估計(jì)有 180 萬，癌癥死亡人數(shù)約為 60 萬1,。全世界最常見的四種癌癥是肺癌,、前列腺癌,、腸癌和乳腺癌，這四種癌癥占新增癌癥病例的 43%,。因此,，研發(fā)出能夠治療癌癥，或延緩癌細(xì)胞擴(kuò)散的療法,，顯得至關(guān)重要,。免疫腫瘤學(xué)療法，是一種利用人體自身免疫系統(tǒng),，對(duì)抗癌癥的獨(dú)特方法,。這些療法通過不同的手段,，激活人體的免疫系統(tǒng),，使其能夠識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。這種年輕的醫(yī)療技術(shù)手段,，不僅為治療選擇很少的癌癥患者帶來了福音,，還促進(jìn)了免疫腫瘤市場(chǎng)的增長(zhǎng)。研究機(jī)構(gòu) Research And Markets 于 2020 年 12 月發(fā)表了《2020-2030 年全球免疫腫瘤藥物市場(chǎng)報(bào)告》2,，該報(bào)告稱,，全球免疫腫瘤藥物市場(chǎng)受 COVID-19 疫情的影響，從 2019 年的 596.4 億美元下降至 2020 年的 573.4 億美元,，復(fù)合年增長(zhǎng)率為 -3.86%,。但是預(yù)計(jì)到 2023 年，該市場(chǎng)將復(fù)蘇并且穩(wěn)步增長(zhǎng),，年復(fù)合年增長(zhǎng)率為 11.79%,，達(dá)到 801.1 億美元。盡管免疫腫瘤學(xué)療法發(fā)展迅速,，但是臨床研究發(fā)現(xiàn),，并非所有腫瘤患者都能受益。而近年來的研究發(fā)現(xiàn),，微生物組在這當(dāng)中或許發(fā)揮了一定的作用,。因此，許多微生物組公司都開始積極開發(fā)能夠提高免疫腫瘤學(xué)療法效果的微生態(tài)制劑,。Genome & Company 是一家總部位于韓國的臨床生物技術(shù)公司,，專注于開發(fā)免疫腫瘤學(xué)的創(chuàng)新療法。該公司希望通過結(jié)合微生物組和靶向性免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）,，以解決現(xiàn)有療法對(duì)晚期腫瘤的局限性,。自 2015 年成立以來，該公司對(duì)一些特定的微生物做了大量的研究,，這些微生物可應(yīng)用于肥胖,、糖尿病,、痤瘡和特應(yīng)性皮炎等疾病，而后該公司又在免疫腫瘤微生物組,、新型 ICIs 方面進(jìn)行了進(jìn)一步的研究3,。自 2018 年 12 月上市以來，Genome & Company 公司的市場(chǎng)資本增長(zhǎng)了十倍以上,。憑借在科學(xué)研究和醫(yī)藥方面的強(qiáng)大背景,，該公司正與大型制藥公司進(jìn)行合作，比如 Merck/Pfizer 和 LG Chemical 等,，以及通過其在美國和澳大利亞的子公司,，擴(kuò)大全球影響力。目前,，Genome & Company 公司正在開發(fā)一種 PD-1/PD-L1 抑制劑的輔助療法,，而這種療法的基礎(chǔ)是微生物組。此外,，該公司還在研發(fā)一種新型靶向性 ICI,，并堅(jiān)信這兩種療法可以結(jié)合起來，用于個(gè)性化治療,。“我們是世界上少數(shù)幾家專注于開發(fā)基于微生物組的免疫腫瘤學(xué)療法的公司,，”該公司的業(yè)務(wù)開發(fā)主管 Shawn Sungyeul You 說，“同時(shí),，我們也在開發(fā)新型 ICI 的候選材料,，用于靶向我們已經(jīng)確定的新靶點(diǎn)?！?/section>Genome & Company 公司的主要項(xiàng)目 GEN-001,，是一種基于微生物組的療法。GEN-001 是從健康人體內(nèi)分離出來的單株細(xì)菌,，在臨床前研究中,，已發(fā)現(xiàn) GEN-001 可以激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞4,。越來越多的證據(jù)表明,，調(diào)節(jié)腸道微生物組，可以提高患者對(duì)癌癥免疫治療的應(yīng)答,。Genome & Company 公司的首席技術(shù)官 Hansoo Park 表示：“我們相信,，如果將我們基于微生物組的療法，作為現(xiàn)有 PD-1/PD-L1 抑制劑的輔助療法,，可以提高免疫療法的應(yīng)答率和療效,。”GEN-001 的初期研發(fā)涉及利用臨床試驗(yàn)參與者的糞便樣本,，對(duì)腸道微生物組進(jìn)行 16S rRNA 分析,。通過比較對(duì)照組的健康人群和肺癌患者（免疫治療有應(yīng)答和無應(yīng)答）的微生物組成,，Genome & Company 公司確定了免疫相關(guān)微生物組物種，并分離出了 100 多株細(xì)菌,。“我們隨后進(jìn)行了體內(nèi)療效研究,，以驗(yàn)證這些細(xì)菌是單獨(dú)具有抗腫瘤作用，還是與 PD-1 抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同作用,。我們發(fā)現(xiàn),，其中一些細(xì)菌，具有非常優(yōu)越的抗腫瘤作用,?！盤ark 說。Genome & Company 公司利用多組學(xué)方法,，明確了 GEN-001 的作用模式,，已經(jīng)確定了幾種對(duì)免疫細(xì)胞活性至關(guān)重要的代謝物。“我們懷疑這些代謝物可以激活腸道中的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,，導(dǎo)致細(xì)胞因子 IL-15 和 IL-7 的表達(dá)增加,。已知這些細(xì)胞因子可以激活其他免疫細(xì)胞，并能將免疫上所謂的‘冷’腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)楦菀字委煹摹疅帷[瘤,。”Park 說,。（作者注：熱腫瘤是指有浸潤性淋巴細(xì)胞的腫瘤,，而冷腫瘤則相反?！盁帷焙汀袄洹狈从车氖悄[瘤是否有免疫原性,。冷腫瘤的 PD-1/PD-L1 抑制劑的有效率可能較低，而熱腫瘤中 PD-L1 高表達(dá)的腫瘤更有可能響應(yīng) PD-1/PD-L1 治療,。）來自小鼠模型的臨床前數(shù)據(jù)顯示,，對(duì)于 PD-1 抑制劑敏感的腫瘤來說，GEN-001 具有顯著抑制其生長(zhǎng)的作用,，而且,，當(dāng) GEN-001 與 PD-1 抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，這種作用會(huì)大大增強(qiáng),。在 PD-1 抑制劑耐藥的小鼠模型中,，GEN-001 也顯示出了抗癌作用4。GEN-001 的給藥形式,，是一種含有凍干細(xì)菌的口服腸溶膠囊,，目前正在開發(fā)用于日常服用。在 2020 年上半年,，Genome & Company 公司先后獲得了美國食品和藥物管理局的和韓國食品和藥物安全部的的新藥調(diào)查許可,。（《腸道產(chǎn)業(yè)》曾對(duì)該事件做過相關(guān)報(bào)道：亞洲首個(gè)單菌制劑聯(lián)合癌癥免疫療法 IND 獲 FDA 批準(zhǔn)）,。當(dāng)前，美國和韓國都已開始 GEN-001 的 1/1b 期臨床試驗(yàn),，以評(píng)估該療法與 Merck/Pfizer 的 BAVENCIO?（avelumab）聯(lián)合治療晚期實(shí)體腫瘤的免疫和臨床療效,。在美國、歐盟,、日本和其他國家,，Avelumab 與 axitinib 被聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療。目前,，Avelumab 已在全球 50 個(gè)國家獲批用于治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌患者5,。“我們的首個(gè)抗癌微生物組療法 GEN-001 獲得了 FDA 的 IND 批準(zhǔn)，這是一個(gè)非常重要的里程碑,，因?yàn)樗鼘?Genome & Company 公司,，轉(zhuǎn)型為一家臨床階段的生物技術(shù)公司。我們希望利用我們的療法,，與 PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)用,，在微生物組學(xué)和免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，留下一些有意義的成果和進(jìn)展,?！盚ansoo Park 博士如是說。此外,，Genome & Company 公司還計(jì)劃在韓國開展一項(xiàng)針對(duì) GEN-001 的 1b/2a 期研究,，該研究將面向胃腸道“冷”腫瘤患者，即 PD-1/PD-L1 抑制劑總體緩解率較低的患者,。目前,，韓國的研究人員，正在主導(dǎo)一項(xiàng)對(duì)于 GEN-001 的一期單劑量安全性研究,。除了上述基于微生物組的療法以外,，Genome & Company 公司還在研發(fā)新型靶向性 ICIs，其目標(biāo)人群比現(xiàn)有的免疫治療藥物更為廣泛,。Genome & Company 公司的實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人 Miyoung Cha 女士說：“許多制藥公司都對(duì)挖掘新靶點(diǎn)藥物感興趣,，但是他們的開發(fā)涉及很大的風(fēng)險(xiǎn)，并且開發(fā)一個(gè)能夠驗(yàn)證新藥療效的平臺(tái),，是很困難的,。我加入 Genome & Company 公司以來，公司開發(fā)了 GNOCLE 平臺(tái),，一個(gè)基于新靶點(diǎn)的新型免疫療法挖掘平臺(tái),。”Genome & Company 公司建立了一個(gè)基于醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)，開發(fā)新靶點(diǎn)免疫療法的 GNOCLE 平臺(tái),。在以研究為導(dǎo)向的醫(yī)院中,，從患者那里獲取大量數(shù)據(jù)，使得該平臺(tái)能夠開發(fā)和驗(yàn)證新的治療方法,。基于這個(gè)平臺(tái),，該公司已經(jīng)研究出了 10 多種誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的新靶點(diǎn)，并正在開發(fā)靶向這些靶點(diǎn)的治療性抗體候選藥物,。這些新靶點(diǎn)的專利正在申請(qǐng)中,。潛在的適應(yīng)癥不僅包括 T 細(xì)胞炎癥的“熱”腫瘤，還有非 T 細(xì)胞炎癥的“冷”腫瘤,。而在這些項(xiàng)目中,，Genome & Company 公司最主要的兩個(gè) ICI 項(xiàng)目是：靶向 T 細(xì)胞的 GENA-104 和靶向調(diào)節(jié)性 B 細(xì)胞（Breg）的 GENA-105。其中 GENA-104 的研究最為先進(jìn),，已進(jìn)入臨床前階段,，它是一種靶向腫瘤細(xì)胞上 GICP-104 蛋白的抗體。GICP-104 蛋白是含有免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞粘附分子亞家族成員蛋白,，在人和小鼠中,，具有高度同源性。GICP-104 在幾種人類癌癥組織中表達(dá),，并與 T 細(xì)胞表面結(jié)合,，負(fù)調(diào)控 T 細(xì)胞的功能。該公司的早期研究表明4,，該候選藥物對(duì) GICP-104 介導(dǎo)的 T 細(xì)胞失活,，具有強(qiáng)大的中和作用，并在同源小鼠模型中,，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)?？?GICP-104 單克隆抗體（GENA-104）的先導(dǎo)化合物的優(yōu)化正在進(jìn)行中,，GENA-104 的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于 2023 年下半年開始。Cha 女士說：“目前,，GENA-104 正被開發(fā)用于治療 GICP-104 蛋白高度表達(dá)的癌癥,，如胃癌，并且該療法適用的疾病范圍將進(jìn)一步擴(kuò)大,?！?/section>Cha 女士還補(bǔ)充道：“GENA-104 單獨(dú)給藥的治療劑量，正在初步研究中……未來 GENA-104 可能會(huì)與多種 ICIs 聯(lián)合用藥,，包括 PD-1/PD-L1 抑制劑,。”2020 年 12 月 9 日，Genome & Company 公司與三星生物制藥公司,，簽署了一項(xiàng)關(guān)于 GENA-104 生產(chǎn)和工藝開發(fā)的協(xié)議,。此外，Genome & Company 公司也在積極探索其基于微生物組的療法與新型 ICIs 之間的協(xié)同效應(yīng),?！拔覀兿嘈胚@些不同的方法，可以一起協(xié)同工作,，因?yàn)槲⑸锝M的細(xì)菌可以調(diào)控免疫檢查點(diǎn)蛋白的蛋白表達(dá),，”Park 說，“因此,，我們可以將我們的微生物組療法和新型 ICIs 結(jié)合起來,，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化治療?！?/section> 1.https://www./research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html 2.https://www./reports/5214720/immuno-oncology-drugs-global-market-report-2020?utm_source=GNOM&utm_medium=PressRelease&utm_code=gcm38x&utm_campaign=1482587+-+Global+Immuno-Oncology+Drugs+Market+Report+2020-2030%3a+Focus+on+Monoclonal+Antibodies%2c+Immune+Checkpoint+Inhibitors%2c+Immune+System+Modulators%2c+Cancer+Vaccines+%26+Others&utm_exec=chdo54prd 3. http:// 4.https://file./data/BOARD/ATTACH_PDF/8DYHRFBZ4QS84WRVPMFMB2GWVC3R28GK2020128174546.pdf 5.https://www./news-releases/genome--company-receives-fda-ind-clearance-for-gen-001-its-first-anti-cancer-microbiome-therapeutic-301043307.html 6.https://www./articles/d43747-020-01148-3 作者｜趙婧 審校｜617
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