腸癌是全球第三大最常見的癌癥類型，盡管部分腸癌患者能利用免疫療法藥物來進(jìn)行治療,，但這部分具有dMMR/MSI的病人僅占腸癌病人的5%,，其余的占腸癌95%具有pMMR/MSS特征的對(duì)當(dāng)前的免疫療法并無反應(yīng)，免疫治療仍然處于裹足不前的狀態(tài),。這些腸癌細(xì)胞在患者體內(nèi)所產(chǎn)生的環(huán)境會(huì)抑制宿主機(jī)體免疫系統(tǒng),，最后會(huì)抵抗免疫治療導(dǎo)致治療無效。

pMMR/MSS類型的腸癌免疫治療應(yīng)答不良的原因有以下4點(diǎn)：

針對(duì)pMMR/MSS類型腸癌的免疫治療策略

策略一：增加新抗原與抗原的提呈

通過腫瘤疫苗或特異性雙抗，增加腫瘤相關(guān)抗原的暴露,，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑增加治療的響應(yīng)率,。理想的腫瘤抗原應(yīng)該是腫瘤細(xì)胞高表達(dá)，正常細(xì)胞不表達(dá)或低表達(dá),，使其對(duì)正常細(xì)胞的毒性降至最低,。CEA是腫瘤相關(guān)的癌胚抗原，在80%的結(jié)直腸癌上過表達(dá),，正常組織低表達(dá),，可以作為較理想的腫瘤抗原。Cibisatamab(CEA-TCB)是一種T細(xì)胞雙特異性抗體,，能同時(shí)與白細(xì)胞表面的CD3蛋白和腫瘤細(xì)胞表面名為CEA的蛋白進(jìn)行結(jié)合,，該結(jié)構(gòu)使得Cibisatamab的一只“手臂”附著在CEA上，另一只手臂拉過來,，激活T細(xì)胞,，促使其攻擊腫瘤。T細(xì)胞重定向雙特異性抗體的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì)是,，它們可以獨(dú)立于新生抗原負(fù)載介導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別,。CEA在許多結(jié)直腸癌細(xì)胞表面過表達(dá)，Cibisatamab是一種有前途的非高突變MSS結(jié)直腸癌免疫治療藥物,。

I期試驗(yàn)顯示,，至少兩種既往化療方案失敗的CEA表達(dá)轉(zhuǎn)移性CRC患者中，分別有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受單藥治療或聯(lián)合PD-L1抑制抗體治療后表現(xiàn)出抗腫瘤活性，影像上表現(xiàn)為腫瘤組織有收縮,。

策略二：免疫治療的聯(lián)合

雙免疫策略（CTLA4抗體與PD-1抗體的聯(lián)合如O+Y）在惡性黑色素瘤以及dMMR結(jié)直腸癌中取得了成功,，達(dá)到了1+2＞2的功效。但是針對(duì)pMMR的結(jié)直腸癌CheckMate-142 試驗(yàn)并未顯示雙免疫療法能帶來臨床獲益,，試驗(yàn)以失敗告終,。Durvalumab(德伐魯單抗）與tremelimumab （替西木單抗）的II期監(jiān)試驗(yàn)其結(jié)果也與此相類似。

NKG2A是NKG2家族中的“抑制性”成員,，主要表達(dá)在NK細(xì)胞,、NKT細(xì)胞和CD8+αβ T細(xì)胞亞群中。monalizumab是人源化的靶向NKG2a受體的抗體,，有研究顯示,，微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者通常對(duì)PD-1軸抑制劑沒有響應(yīng)，然而在monalizumab+durvalumab（德伐魯單抗）的試驗(yàn)中,，39名患者中有3例出現(xiàn)了響應(yīng),，但中位響應(yīng)持續(xù)時(shí)間只有3.7個(gè)月。NKG2A抗體可能是繼PD-1,、CTLA-4抗體之后又一個(gè)具有開發(fā)潛力的免疫檢查點(diǎn)抑制劑,。國內(nèi)也有多家藥企布局了NKG2A抗體產(chǎn)品線。

策略三：靶向MAPK,，Wnt信號(hào)通路,，下調(diào)免疫抑制性信號(hào)

絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPK)涉及細(xì)胞的細(xì)胞的增殖、凋亡與細(xì)胞的自動(dòng)性,。臨床前研究表明MAPK信號(hào)可能影響MSS型mCRC患者的免疫逃逸機(jī)制,，使用MEK抑制劑阻斷MAPK通路可增加T細(xì)胞浸潤(rùn)并提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤活性。IMblaze 370是一項(xiàng)多中心,，開放標(biāo)簽的隨機(jī)對(duì)照3期臨床試驗(yàn),，旨在評(píng)估atezolizumab聯(lián)合cobimetinib治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效。IMblaze370研究未能達(dá)到其主要終點(diǎn),，即相較regorafenib,，PD-L1抑制劑atezolizumab聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib并沒有顯示出更好的生存獲益。

目前看來,，這條聯(lián)合途徑困難重重,，前景不明。

策略四：調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境

VEGF通路在腫瘤微環(huán)境中起重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用,，通過抑制T細(xì)胞的功能刺激Tregs增殖，抑制DCs的功能,。一項(xiàng)Ⅰb期研究REGONIVO,，以瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗，為MSS腸癌帶來了33%的客觀緩解率。但O+瑞戈的聯(lián)合在國內(nèi)的臨床中并未復(fù)制出相同的結(jié)果,，期待有大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究,。帕博利珠單抗聯(lián)合樂伐替尼LEAP-005試驗(yàn)，納入了在32位難治性的MSS結(jié)直腸癌病人,，試驗(yàn)中有7位達(dá)到PR狀態(tài),，8位達(dá)到SD狀態(tài)，無一例CR,。ORR為21.9%,，DCR為47%。疾病無進(jìn)展控制時(shí)間從2.1個(gè)月至10.4個(gè)月不等 ,。與治療相關(guān)的3-5級(jí)不良反應(yīng)為50%,，最主要的不良反應(yīng)為高血壓。

策略五：靶向抑制性腫瘤代謝微環(huán)境 

一個(gè)限制性的腫瘤代謝微環(huán)境抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能,，抑制增殖 與細(xì)胞因子的釋放,，促進(jìn)Tregs的增殖，其結(jié)果是抑制免疫,。TME是非常復(fù)雜的系統(tǒng),，由多種細(xì)胞、胞間質(zhì),、酶,、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物等構(gòu)成,，有顯著的低氧,、低pH以及高壓的特點(diǎn)，與正常組織差異巨大,。其間很重要的一個(gè)免疫抑制機(jī)制由CD73-腺苷（Adenosine,，2a型腺苷受體）代謝信號(hào)通路介導(dǎo)。腺苷可以通過腺苷受體（A2AR）抑制T細(xì)胞的免疫殺傷作用,，使腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸,，而CD73則是催化腺苷產(chǎn)生的關(guān)鍵酶。針對(duì)CD39,，CD37以及A2aR的多種藥物處于臨床階段 ,。

     CD39-CD73-A2aR通路

小結(jié) 

與dMMR結(jié)直腸癌的高甲基化不同，pMMR/MSS結(jié)直腸癌病人特征性的表現(xiàn)為低頻率的體細(xì)胞突變,，低突變負(fù)荷（TMB),，較少產(chǎn)生的新抗原，較低的CD8+TILs,，腫瘤處于抑制性的微環(huán)境狀態(tài),。免疫評(píng)分（immunoscore)反映的是腫瘤中心和浸潤(rùn)周邊CD8+和CD3+T細(xì)胞的密度,，較高的免疫評(píng)分（不論MMR蛋白表達(dá)狀態(tài)）與較長(zhǎng)的OS有關(guān)。要突破MSS腸癌免疫治療的瓶頸,，針對(duì)腫瘤微環(huán)境是一個(gè)很重要的策略,，包括靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞 。PI3K-γ在腫瘤微環(huán)境中維持腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)中起到非常重要的作用,，靶向PI3K-γ的Eganelisib能夠重編程腫瘤微環(huán)境內(nèi)關(guān)鍵的免疫抑制性巨噬細(xì)胞（M2）向抗腫瘤巨噬細(xì)胞（M1)轉(zhuǎn)換,，下調(diào)免疫抑制，增加免疫活性,，最終導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞的活化與增殖 ,。Eganelisib在三陰性乳腺癌與尿路上皮癌的治療中取得了巨大成功，期待在包括MSS腸癌在內(nèi)的實(shí)體瘤也能取得成功,。