癌細(xì)胞具有染色體不穩(wěn)定性,，隨著癌細(xì)胞的分裂,，DNA片段甚至整個(gè)染色體都可能發(fā)生重復(fù),、突變或完全丟失。染色體越不穩(wěn)定,，DNA片段就越有可能出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的位置,，例如，漂浮在細(xì)胞核外的細(xì)胞質(zhì)中,。細(xì)胞會(huì)將這些游離的DNA片段識(shí)別為病毒入侵的證據(jù),，繼而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)部的警鐘，引發(fā)炎癥,，免疫細(xì)胞被招募到腫瘤部位發(fā)動(dòng)免疫攻擊,。
不過(guò)，看似癌細(xì)胞會(huì)因散落在胞質(zhì)中的DNA片段招致免疫細(xì)胞的殺傷,，但實(shí)際上癌細(xì)胞依然能高效逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,，發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥研究中心的科學(xué)家們對(duì)這種現(xiàn)象做出了解釋,。癌細(xì)胞外側(cè)的一種分子會(huì)在警告信號(hào)到達(dá)免疫細(xì)胞之前將其破壞,，這一研究于2020年12月28日發(fā)表于Cancer Discovery上。
來(lái)源：Cancer Discovery cGAS-STING是細(xì)胞內(nèi)的一套預(yù)警系統(tǒng),，當(dāng)病毒或癌細(xì)胞染色體的DNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中時(shí),，cGAS會(huì)與之結(jié)合,，形成的cGAMP分子充當(dāng)警告信號(hào)，在胞內(nèi)激活STING通路,。此外,，大量的cGAMP也會(huì)在胞外為鄰近的免疫細(xì)胞發(fā)出警報(bào)，激活免疫細(xì)胞的STING通路,，發(fā)動(dòng)對(duì)病毒感染細(xì)胞或癌細(xì)胞的免疫攻擊,。在這項(xiàng)新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞表面有一種剪刀樣蛋白ENPP1,，當(dāng)cGAMP出現(xiàn)在胞外時(shí),，ENPP1就會(huì)將其剪碎，阻止信號(hào)到達(dá)免疫細(xì)胞,，這一過(guò)程還會(huì)釋放出免疫抑制分子腺苷,，腺苷對(duì)炎癥也有緩解作用,。研究人員在乳腺癌,、肺癌和結(jié)直腸癌小鼠模型中進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明ENPP1就像一個(gè)免疫抑制和轉(zhuǎn)移的控制開(kāi)關(guān),。打開(kāi)它可以抑制免疫應(yīng)答,，增加轉(zhuǎn)移；關(guān)閉它免疫應(yīng)答限制解除,，減少了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,。翻轉(zhuǎn)ENPP1開(kāi)關(guān)還可以增加多種類型的癌癥對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。
ENPP1抑制可增強(qiáng)對(duì)腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制療法的應(yīng)答（來(lái)源：Cancer Discovery） 研究人員還對(duì)人類癌癥樣本中的ENPP1進(jìn)行了研究,，他們發(fā)現(xiàn)ENPP1的表達(dá)與轉(zhuǎn)移增加和對(duì)免疫療法的耐藥有關(guān),。
ENPP1的表達(dá)與人類癌癥的轉(zhuǎn)移有關(guān)（來(lái)源：Cancer Discovery） ENPP1位于癌細(xì)胞表面，這使得阻斷藥物的靶向難度降低,。而且健康個(gè)體中的大部分組織不會(huì)發(fā)炎,，因此癌細(xì)胞更易受到ENPP1靶向藥物的影響。此外,，靶向抑制ENPP1還會(huì)起到“一箭雙雕”的作用,。"癌細(xì)胞外的cGAMP水平增加了，激活了鄰近免疫細(xì)胞的STING通路,，也阻止了免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生,。"論文通訊作者Samuel Bakhoum博士解釋說(shuō)。
ENPP1激活（右）或不存在（左）對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移和免疫逃逸的影響（來(lái)源：Cancer Discovery） 值得一提的是,，圍繞STING激動(dòng)劑展開(kāi)的研究已十分火熱,，相比于STING的直接藥理激活，ENPP1抑制有很多優(yōu)勢(shì),。例如,，STING激動(dòng)劑無(wú)區(qū)分性地激活癌細(xì)胞和宿主細(xì)胞中的STING，而ENPP1則使STING激活的相對(duì)平衡從癌細(xì)胞中向宿主細(xì)胞傾斜，發(fā)揮增強(qiáng)抗腫瘤免疫力的作用,。而且ENPP1在轉(zhuǎn)移性和染色體不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞中選擇性上調(diào),，ENPP1抑制劑全身給藥能干擾擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫監(jiān)視的逃避能力，避開(kāi)了STING激動(dòng)劑瘤內(nèi)給藥的技術(shù)困難,。目前已有幾家公司正在開(kāi)發(fā)治療癌癥的ENPP1抑制藥物,，Mavupharma（2019年被AbbVie收購(gòu)）和Stingray Therapeutics分別有兩款在研。1# Jun L, Mercedes A Duran, Ninjit Dhanota, et al. Metastasis and immune evasion from extracellular cGAMP hydrolysis. Cancer Discovery (2020).2# Marcus A, Mao A J, Lensink-Vasan M, et al. Tumor-Derived cGAMP Triggers a STING-Mediated Interferon Response in Non-tumor Cells to Activate the NK Cell Response. Immunity (2018)3# Taking the STING Out of Cancer: Discovery about How Cancer Cells Evade Immune Defenses Inspires New Treatment Approach（來(lái)源：紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心）
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