近期,，關(guān)于膠質(zhì)瘤的診斷研究發(fā)表成果較多,，且多個(gè)大型臨床試驗(yàn)得到成熟結(jié)果。2020年12月,，歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（European Association of Neuro-Oncology, EANO）發(fā)布了最新成人彌漫性膠質(zhì)瘤的診斷和治療指南,，這一指南主要結(jié)合膠質(zhì)瘤分子病理（2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)和cIMPACT-NOW的近期成果）和治療相關(guān)的研究進(jìn)展，供醫(yī)護(hù)人員,、患者及照護(hù)者參考,。

指南更新部分摘要如下：

病史和臨床檢查

推薦：

臨床決策應(yīng)該考慮到KPS分?jǐn)?shù)、神經(jīng)認(rèn)知功能,、年齡和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)與收益。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：A）（較2017版本變化）

篩查及預(yù)防對(duì)膠質(zhì)瘤患者無(wú)明顯意義,。（證據(jù)等級(jí)：IV，推薦等級(jí)：C）

存在遺傳基因突變或可疑腫瘤綜合征的患者應(yīng)接受遺傳咨詢,，此后可能需要進(jìn)行分子遺傳檢測(cè),。（證據(jù)等級(jí)：IV，推薦等級(jí)：C）

術(shù)前診斷

推薦：

首選影像學(xué)診斷方式為MRI,。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）

局部干預(yù)性治療（包括放療和實(shí)驗(yàn)性局部治療）后的幾個(gè)月內(nèi)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像異常的患者需考慮假性進(jìn)展,。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）（較2017版本變化）

組織獲取

推薦：

僅在極為特殊的情況下可考慮在組織病理診斷缺失時(shí)進(jìn)行臨床決策。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：N/A）

整合組織分子分型

診斷過(guò)程應(yīng)遵循WHO 2016分類以及來(lái)源于cIMPACT-NOW的后續(xù)建議（圖1）,。

圖1 成人彌漫性膠質(zhì)瘤綜合分類

以下分子標(biāo)志物是腫瘤分類的關(guān)鍵：IDH突變，染色體1p/19q共缺失,，組蛋白H3 K27M突變,，組蛋白H3.3 G34R/V突變，TERT啟動(dòng)子突變,，EGFR擴(kuò)增,， 7號(hào)染色體獲得及10號(hào)染色體缺失（+7/-10）和CDKN2A/B純合缺失。IDH突變型星形細(xì)胞瘤可分為星形細(xì)胞瘤,，IDH突變,，WHO 2級(jí)，星形細(xì)胞瘤,，IDH突變,，WHO 3級(jí)（替換了“間變星形細(xì)胞瘤，IDH突變,，WHO 3級(jí)”）和星形細(xì)胞瘤,，IDH突變，WHO 4級(jí)（替換了“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變,，WHO 4級(jí)”）,。“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”一詞不再用于指代IDH突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤。CDKN2A/B純合缺失也是WHO 4級(jí)IDH突變型星形細(xì)胞瘤的標(biāo)志,，提示IDH突變型彌漫性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的不良預(yù)后,。

具有野生型IDH和組蛋白H3狀態(tài)并伴有壞死和/或微血管增生的星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤被歸類為IDH野生型WHO 4級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。無(wú)壞死或微血管增生時(shí),，應(yīng)評(píng)估EGFR擴(kuò)增,、TERT啟動(dòng)子突變和/或染色體+7/-10等遺傳學(xué)改變，若其中一個(gè)以上改變存在,，則腫瘤應(yīng)被歸類為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,。

H3 K27M突變型WHO 4級(jí)彌漫性中線膠質(zhì)瘤被定義為位于中線結(jié)構(gòu)，同時(shí)組蛋白H3.3或組蛋白H3.1的第27個(gè)氨基酸由賴氨酸突變?yōu)榧琢虬彼岬膹浡阅z質(zhì)瘤,。H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤典型表現(xiàn)為H3 K27M核免疫染色陽(yáng)性以及K27三甲基化組蛋白H3（H3K27me3）核染色的相應(yīng)缺失,。H3.3 G34突變型WHO 4級(jí)彌漫性半球膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是惡性膠質(zhì)瘤的新亞型，特征是H3F3A第34密碼子的錯(cuò)義突變,。

推薦：

膠質(zhì)瘤分類應(yīng)遵循最新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類,，并以cIMPACT-NOW更新作為補(bǔ)充。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）（較2017版本變化）

診斷評(píng)估中應(yīng)常規(guī)進(jìn)行對(duì)于IDH1 R132H突變和ATRX表達(dá)的免疫組化檢測(cè),。（證據(jù)等級(jí)：IV，推薦等級(jí)：B）

若IDH1 R132H的免疫組化結(jié)果為陰性,，則應(yīng)在所有WHO 2級(jí)和3級(jí)彌漫性星形和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者及年齡小于55歲的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中對(duì)IDH1 132密碼子和IDH2 172密碼子進(jìn)行測(cè)序,，以便根據(jù)WHO分類進(jìn)行診治。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）

應(yīng)確定表達(dá)ATRX,、IDH突變的膠質(zhì)瘤的1p/19q共缺失狀態(tài)。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

應(yīng)確定膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài),，輔助替莫唑胺使用。（證據(jù)等級(jí)：I,，推薦等級(jí)：B）

在IDH突變型星形細(xì)胞瘤中應(yīng)檢測(cè)CDKN2A/B純合缺失,。（證據(jù)等級(jí)：IV，推薦等級(jí)：B）（較2017版本變化）

對(duì)于無(wú)微血管增生和壞死的IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤應(yīng)檢測(cè)7號(hào)染色體獲得及10號(hào)染色體缺失（+7/-10）,、EGFR擴(kuò)增和TERT啟動(dòng)子突變,，以診斷IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）（較2017版本變化）

在累及中線的彌漫性膠質(zhì)瘤中應(yīng)評(píng)估H3 K27M狀態(tài),。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）

可評(píng)估IDH野生型彌漫性膠質(zhì)瘤BRAF V600突變情況。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：C）

治療方案（統(tǒng)一推薦）

手術(shù)治療

推薦：

手術(shù)切除范圍與患者預(yù)后相關(guān),，盡力行腫瘤全切是合理的。（證據(jù)等級(jí)：IV,，推薦等級(jí)：B）

目前預(yù)防術(shù)后新發(fā)的永久性神經(jīng)功能缺損比切除范圍更重要,。（證據(jù)等級(jí)：IV，推薦等級(jí)：C）（較2017版本變化）

放射治療

建議放療在術(shù)后3-5周開始,，常用劑量50-60Gy, 每次1.8-2Gy,。對(duì)于年齡大于65-70歲或KPS評(píng)分低于70分的患者可以采用大分割放療。

傳統(tǒng)放療靶區(qū)通常在腫瘤基礎(chǔ)上延伸1.0~2.0cm覆蓋顯微浸潤(rùn)組織,，并依照影像學(xué)結(jié)果和解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)整,，同時(shí)增加0.3~0.5cm以減少患者體位的影響。更先進(jìn)的精準(zhǔn)放療技術(shù)可以提高對(duì)腫瘤的覆蓋率,，并減少對(duì)非腫瘤組織的影響。療程結(jié)束3-4周后MRI記錄可以作為評(píng)判進(jìn)展和治療效果的基線,。

藥物治療

替莫唑胺是膠質(zhì)瘤治療最常用的藥物,，安全性相對(duì)較好，常見不良反應(yīng)包括血小板減少和肝功能受累,。亞硝基脲可能導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少,，并具有一定的延遲性，不良反應(yīng)較嚴(yán)重的患者需減少藥量或終止治療,。烷化劑使用時(shí)需綜合考慮其療效,、長(zhǎng)期毒性及誘發(fā)超突變的可能，對(duì)于預(yù)后更好的IDH突變患者尤其重要,。貝伐單抗在多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)膠母細(xì)胞瘤的治療,，但對(duì)于總生存期的延長(zhǎng)并沒(méi)有顯著效果。

治療監(jiān)測(cè)以及隨訪評(píng)估

在治療完成后應(yīng)2-6個(gè)月進(jìn)行一次影像學(xué)檢查,，對(duì)于病情相對(duì)穩(wěn)定的患者可考慮更長(zhǎng)間隔,。而懷疑復(fù)發(fā)時(shí)應(yīng)在4-8周內(nèi)再次檢查。假性進(jìn)展或假性反應(yīng)可能在開始治療后3個(gè)月內(nèi)或更長(zhǎng)的時(shí)間出現(xiàn),，在無(wú)法確認(rèn)時(shí)應(yīng)在4-8周后再次進(jìn)行檢查,。

醫(yī)生應(yīng)給膠質(zhì)瘤患者推薦心理咨詢和其他可提高生活質(zhì)量的緩和醫(yī)療。

治療方案（特殊推薦）

IDH突變及1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,，WHO分級(jí)2級(jí)：

首選手術(shù)切除,。對(duì)于完全切除的，或不完全切除但年齡小于40歲且沒(méi)有癥狀/僅有癲癇的患者術(shù)后可觀察隨訪,。術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療為放療序貫PCV治療,。復(fù)發(fā)患者治療方案的選擇取決于最初方案,。

IDH突變及1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHO分級(jí)3級(jí)：

對(duì)于完全切除的,，年齡小于40歲,，沒(méi)有神經(jīng)功能障礙，尤其沒(méi)有純合CDKN2A/B缺失的患者,，術(shù)后可觀察隨訪,。PCV方案為目前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。進(jìn)展患者的治療取決于一線治療的選擇和反應(yīng),，可考慮二次手術(shù),。若一線治療無(wú)效或耐受，可選擇貝伐單抗控制癥狀,，但其效果尚不確定,。

IDH突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHO分級(jí)2級(jí)：

首選最大范圍手術(shù)切除,。對(duì)于完全切除的,，年齡小于40-45歲且沒(méi)有癥狀或僅有癲癇的患者，可單純觀察隨訪,；對(duì)于不完全切除和/或40歲以上的患者,，應(yīng)考慮局部放療?；颊咝g(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療為放療后PCV方案治療,。進(jìn)展患者的治療方案取決于神經(jīng)功能狀態(tài)、進(jìn)展模式及一線治療的效果,?？煽紤]二次手術(shù)，術(shù)后替莫唑胺輔助治療,。未接受過(guò)放療的患者可術(shù)后輔助放療,。

IDH突變的星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，WHO分級(jí)3級(jí)：

標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除或活檢后放療,。放療后進(jìn)行12程替莫唑胺輔助治療可顯著延長(zhǎng)OS,，也可考慮用作標(biāo)準(zhǔn)治療。復(fù)發(fā)患者的治療取決于一線治療方案（圖2）,。所有患者均可考慮二次手術(shù),，患者可在首次放療后至少12個(gè)月行再次放療。放療后復(fù)發(fā)且無(wú)化療史的患者可選擇烷化劑化療,，IDH突變,、無(wú)1p/19q共缺失的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤在替莫唑胺的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗不延長(zhǎng)PFS或OS。

推薦：

IDH突變的星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤,，WHO2級(jí)的患者標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除或活檢,，后進(jìn)行放療及輔助PCV化療,。（證據(jù)等級(jí)：II，推薦等級(jí)：B）

IDH突變型星型細(xì)胞瘤,，WHO3級(jí)的患者標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除或活檢,，后進(jìn)行放療及輔助替莫唑胺化療。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

推薦 ：IDH突變及1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,，WHO分級(jí)2級(jí)的患者的進(jìn)一步治療應(yīng)采用放療繼以PCV方案化療。（證據(jù)等級(jí)：III,，推薦等級(jí)：B）

IDH突變及1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤,，WHO分級(jí)3級(jí)的患者應(yīng)先接受放療，后接受PCV方案化療,。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

對(duì)于大多數(shù)IDH突變的2/3級(jí)膠質(zhì)瘤患者而言，替莫唑胺化療是針對(duì)手術(shù)切除及放療后進(jìn)展的有效治療方案,。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

圖2 IDH突變型膠質(zhì)瘤的臨床診療路徑

IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO分級(jí) 4級(jí)：

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)應(yīng)盡可能完全切除,。放射治療一直是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療,，存在不利預(yù)后因素的患者可以用大分割放療。替莫唑胺同步放化療加6個(gè)周期輔助化療是一般情況和神經(jīng)系統(tǒng)狀況良好且小于70歲的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，主要有利于MGMT啟動(dòng)子甲基化的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。腫瘤電場(chǎng)治療（TTF）聯(lián)合替莫唑胺輔助化療也可延長(zhǎng)患者PFS和OS,，但其可行性和成本仍有爭(zhēng)議,。

復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療尚無(wú)明確定義，方案選擇基于既往治療,、年齡,、KPS、MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)和疾病進(jìn)展模式（圖3）,。主要系統(tǒng)治療選擇包括亞硝基脲,、替莫唑胺再使用、貝伐單抗等,。目前尚未發(fā)現(xiàn)可與貝伐單抗聯(lián)合使用有效延長(zhǎng)OS的藥物,，其主要價(jià)值是癥狀控制和減少糖皮質(zhì)激素使用。

圖3 IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,，WHO 4級(jí)的臨床診療路徑

推薦：

IDH野生型,、年齡小于70歲、KPS大于70的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)切除或活檢,，后進(jìn)行同步放化療及6周期的輔助替莫唑胺化療,。（證據(jù)等級(jí)：I,，推薦等級(jí)：A）

替莫唑胺可能只在MGMT啟動(dòng)子甲基化的患者中有效，而在未甲基化的患者中效果不明顯,。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

不考慮行替莫唑胺同步放化療或輔助放化療的老年患者應(yīng)根據(jù)MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)進(jìn)行放療或單獨(dú)使用替莫唑胺。（證據(jù)等級(jí)：II,，推薦等級(jí)：B）

復(fù)發(fā)后的標(biāo)準(zhǔn)診療無(wú)明確定義,。可考慮手術(shù)和放療,，可選擇亞硝基脲方案,，替莫唑胺再使用及貝伐單抗，但貝伐單抗對(duì)OS的意義尚未證實(shí),。應(yīng)考慮參與臨床試驗(yàn),。（證據(jù)等級(jí)：II，推薦等級(jí)：B）

總結(jié)

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類的進(jìn)步,，膠質(zhì)瘤的常規(guī)診療流程也因而改變,，診療方案應(yīng)遵循多學(xué)科會(huì)診的建議，及考慮神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練治療,。指南方面新的進(jìn)展會(huì)在EANO網(wǎng)站更新,，也需要更多高質(zhì)量的RCT研究來(lái)補(bǔ)充現(xiàn)有指南中的治療建議。

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科,，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)八年制2014級(jí)博士生 陳雯琳

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科副主任醫(yī)師王裕 副教授,，醫(yī)學(xué)博士、留美博士后

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科惡性腫瘤專家出診時(shí)間：

馬文斌主任醫(yī)師 周四上午特需門診,。

王裕副主任醫(yī)師 周四下午特需門診,。