劃重點(diǎn)：

• 1與其他傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相比，mRNA疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是可以快速研發(fā)制備,，不需要特定的病毒株,，只需要病毒的基因序列就可以反向合成。

• 2復(fù)星醫(yī)藥已向監(jiān)管部門申報(bào)了候選疫苗BNT162b2的臨床II期橋接實(shí)驗(yàn),。在做完橋接臨床試驗(yàn)之后,，該疫苗在國內(nèi)將不需要臨床III期試驗(yàn)。

• 3為了迎接該疫苗進(jìn)入中國,，目前復(fù)星已經(jīng)與拜恩泰科及合作伙伴一起,，對(duì)于疫苗在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用過程中的細(xì)節(jié)都在進(jìn)行系統(tǒng)梳理,，且已在上海的機(jī)場附近建立了深冷儲(chǔ)存的倉庫。

騰訊新聞《潛望》 作者 何西

全球大流行的新冠病毒,，深刻改變了2020年乃至整個(gè)歷史進(jìn)程,。年末相繼傳出多支疫苗研發(fā)成功并獲批的好消息,，讓陷入混沌的世界看到戰(zhàn)勝疫情的曙光。

國際方面,，德國BioNTech（拜恩泰科）與Moderna（莫德納）研發(fā)的mRNA疫苗,，以95%和94.1%的有效性，相繼獲得FDA批準(zhǔn)緊急使用,。國內(nèi)方面,，國藥中生滅活疫苗在2020年最后一天正式獲附條件上市批準(zhǔn)，國內(nèi)重點(diǎn)人群已經(jīng)開打,；科興的滅活疫苗正在國外展開臨床Ⅲ期試驗(yàn),，蓄勢待發(fā)，只差臨門一腳,；德國拜恩泰科的mRNA新冠疫苗,，也正在通過其合作方復(fù)星醫(yī)藥在中國進(jìn)行臨床Ⅱ期臨床試驗(yàn)，未來將連同全球III期臨床數(shù)據(jù)一起提交至國家藥監(jiān)局用以審批上市,。

mRNA是信使核糖核酸（messenger RNA）的縮寫,，又稱信使RNA。mRNA疫苗是以病原體抗原蛋白對(duì)應(yīng)的mRNA序列為基礎(chǔ),，通過不同的遞送方式遞送至人體細(xì)胞內(nèi),，經(jīng)翻譯后產(chǎn)生抗原蛋白、引發(fā)機(jī)體特異性免疫反應(yīng)的疫苗產(chǎn)品,。

在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著諸多投資布局的高瓴資本,，曾如此通俗地類比幾種不同技術(shù)路線的疫苗：“如果說經(jīng)典的滅活疫苗是完整的一道菜，重組載體疫苗就像是稍微烹調(diào)即可的半成菜,，那么mRNA核酸疫苗就直接是一張簡單的菜譜,。”相比完整或者半成品的菜肴,，作為菜譜的mRNA核酸疫苗在合成的時(shí)間或是經(jīng)濟(jì)成本上都將大幅優(yōu)于傳統(tǒng)疫苗,，也能夠更快地應(yīng)對(duì)突發(fā)的傳染病大流行。

但對(duì)于在人類衛(wèi)生史上首秀的mRNA疫苗,，其大規(guī)模接種后爆出的幾例嚴(yán)重過敏反應(yīng)引起了公眾的關(guān)切,。加上最新傳來的新冠病毒變異消息，亦為疫苗所帶來的生活重返正軌希望,，蒙上了雙重陰影,。

輝瑞/拜恩泰科在全球開展的BNT162b2疫苗的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，出現(xiàn)4例面癱,，以及一定比例的疲倦,、頭痛、發(fā)冷等癥狀,，成為人們質(zhì)疑mRNA疫苗安全性的最直接理由,。更有傳言稱,，mRNA這項(xiàng)技術(shù)會(huì)使得人體內(nèi)的DNA和病毒的mRNA結(jié)合，從而改變?nèi)梭w的基因構(gòu)造,。

隨后,，前者被解釋為不良事件并不等同于藥物不良反應(yīng)，且與4.4萬試驗(yàn)人群相比,，出現(xiàn)面癱幾率甚至低于正常發(fā)病率,；后者關(guān)于mRNA疫苗會(huì)改變基因構(gòu)造的說辭，更是被證為無充分的科學(xué)依據(jù),。

在英美相繼批準(zhǔn)拜恩泰科的mRNA疫苗上市,，中國橋接試驗(yàn)正進(jìn)入沖刺階段之時(shí)，騰訊新聞《潛望》獨(dú)家對(duì)話復(fù)星醫(yī)藥全球研發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官回愛民,，就該疫苗的安全性,、試驗(yàn)進(jìn)展等多個(gè)核心問題，逐一進(jìn)行解答,。

回愛民具有30多年全球醫(yī)學(xué)中心及藥企診療及藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，在新冠疫情暴發(fā)以來，他主導(dǎo)了復(fù)星醫(yī)藥與拜恩泰科在mRNA新冠病毒疫苗的合作與落地執(zhí)行,。3月13日,，復(fù)星醫(yī)藥與拜恩泰科正式簽約，共同在中國大陸及港澳臺(tái)地區(qū)開發(fā)及商業(yè)化基于拜恩泰科mRNA平臺(tái)的新冠病毒疫苗,。作為全球研發(fā)策略的一部分,，復(fù)星醫(yī)藥除了負(fù)責(zé)候選疫苗在中國的臨床試驗(yàn)，還與國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)合作,，進(jìn)行了動(dòng)物攻毒實(shí)驗(yàn),。在拜恩泰科mRNA新冠疫苗研發(fā)成功并獲批多國上市后，復(fù)星醫(yī)藥已預(yù)定產(chǎn)能1億支,，可覆蓋5000萬人,。同時(shí)，復(fù)星也在推動(dòng)該疫苗未來在中國的產(chǎn)業(yè)化落地,。

復(fù)星與拜恩泰科研發(fā)的mRNA新冠疫苗樣品

mRNA疫苗人類衛(wèi)生史首秀：安全與否,？

2020年12月2日，在3期臨床試驗(yàn)最終數(shù)據(jù)顯示有效性達(dá)95%之后,，拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英國獲批緊急使用授權(quán),。英國也成為全球首個(gè)批準(zhǔn)mRNA新冠疫苗的國家。10天后,，美國FDA也對(duì)此疫苗授予緊急使用授權(quán)(EUA),，允許在美國用于16歲及以上個(gè)體預(yù)防新型冠狀病毒感染。

英美相繼授權(quán)批準(zhǔn)，意味著mRNA技術(shù)正式走上前臺(tái),，開啟在人類衛(wèi)生史上的首秀,。

這一技術(shù)在上世紀(jì)90年代才進(jìn)入科學(xué)家視野。一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn),，mRNA技術(shù)具有巨大的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化潛力，mRNA進(jìn)入人體細(xì)胞后開始轉(zhuǎn)譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)分子,，而這類蛋白質(zhì)分子最終可以成為真正的具有治療作用的藥物,，可用于傳染病、癌癥免疫和罕見病相關(guān)療法,。

但問題在于mRNA非常脆弱,，這意味著它很可能在到達(dá)靶細(xì)胞之前就被摧毀了。另外,，也可能會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng),，從而對(duì)患者的健康構(gòu)成威脅。

根據(jù)statnews報(bào)道,，現(xiàn)任拜恩泰科公司負(fù)責(zé)mRNA工作的高級(jí)副總裁卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）在經(jīng)過十年反復(fù)試驗(yàn)后,，與賓夕法尼亞大學(xué)的合作者Drew Weissman發(fā)現(xiàn)了一種彌補(bǔ)mRNA致命弱點(diǎn)的方法，即將mRNA分子其中一個(gè)組分在被合成時(shí)稍加修改,，創(chuàng)造出一種新的mRNA分子,，可以在不激發(fā)免疫防御的情況下潛入細(xì)胞。

通過對(duì)合成的mRNA進(jìn)行精確的微調(diào),，并用脂質(zhì)納米顆粒包裹后,，將其注射到人體中。如此,，人體的任何細(xì)胞都可以成為按需生產(chǎn)的蛋白藥物工廠,。

mRNA作用圖解（來源：海通國際）

mRNA技術(shù)此前主要應(yīng)用在癌癥疫苗研發(fā)上。直到2019年底,，新冠疫情大流行,，為mRNA技術(shù)提供了出圈的機(jī)會(huì)。

回愛民回憶,，復(fù)星醫(yī)藥在決定選擇疫苗賽道時(shí),，曾系統(tǒng)評(píng)估過包括滅活疫苗、減毒疫苗,、載體疫苗,、重組蛋白疫苗、DNA疫苗,，以及mRNA疫苗等多個(gè)技術(shù)路線,。

“前面的幾大技術(shù)路線國內(nèi)都有一定的技術(shù)儲(chǔ)備，而mRNA疫苗相對(duì)來說,，在研發(fā)速度,、安全性,、雙重免疫機(jī)制和生產(chǎn)工藝上，都具有比較大的優(yōu)勢,?！被貝勖駥?duì)騰訊新聞《潛望》分析，相對(duì)于傳統(tǒng)疫苗來說,，mRNA疫苗具有五點(diǎn)優(yōu)勢：第一,，疫苗是人工合成的核酸，不帶有任何的病毒成分,，沒有感染風(fēng)險(xiǎn),；第二，能夠快速開發(fā)新型候選疫苗,，研發(fā)周期短,；第三，體液免疫及T細(xì)胞免疫雙重機(jī)制,；第四,，免疫原性強(qiáng)，不需要佐劑,；第五,，易于批量生產(chǎn)，支持全球供應(yīng),。

與其他技術(shù)傳統(tǒng)疫苗技術(shù)相比,，mRNA疫苗最大的優(yōu)點(diǎn)是可以快速研發(fā)制備，不需要特定的病毒株,，只需要病毒的基因序列就可以反向合成,。

在接種mRNA新冠疫苗時(shí)，病毒表面刺突蛋白的遺傳信息被注入人體細(xì)胞,，mRNA抵達(dá)人體細(xì)胞后使其翻譯為病毒蛋白,，并將其呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)，以此刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體,。這相當(dāng)于給病毒畫了幅肖像畫,，讓免疫細(xì)胞去識(shí)別，凡是發(fā)現(xiàn)具有這種特征的敵人就消滅它,。

但作為最新技術(shù),，mRNA疫苗在過往并沒有成功研發(fā)上市的先例?；貝勖衩枋?，自己對(duì)mRNA技術(shù)關(guān)注多年，選擇這一賽道是基于科學(xué)的推斷，認(rèn)為mRNA疫苗是有優(yōu)勢的,。但最終是否能夠研發(fā)成功,，起初他不敢篤定。

回愛民解釋,，之所以選擇拜恩泰科,，原因之一是其mRNA腫瘤疫苗技術(shù)領(lǐng)先，已經(jīng)做了近300例癌癥病人的臨床試驗(yàn),?！斑@些病人都非常安全，雖然人群不一樣,，但是安全性還是在一定程度上得到證實(shí)了的?！?/p>

選擇拜恩泰科的另外一大原因,，是其擁有多元化的mRNA技術(shù)平臺(tái)，可同時(shí)研發(fā)多個(gè)備選疫苗,?；貝勖裢嘎叮诤献鏖_始后,，拜恩泰科研發(fā)出來20多個(gè)候選疫苗,，其中來自三個(gè)技術(shù)平臺(tái)的四個(gè)候選疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，代號(hào)為BNT162b1和BNT162b2的兩支疫苗于2020年7月獲美國FDA快速通道認(rèn)證,。

橋接試驗(yàn) 補(bǔ)足亞洲樣本數(shù)據(jù)

回愛民對(duì)騰訊新聞《潛望》回憶,，合作研究初期，復(fù)星醫(yī)藥選擇了當(dāng)時(shí)數(shù)據(jù)最全面的BNT162b1,，獲臨床批準(zhǔn)后,，在江蘇泰州開展臨床Ⅰ期試驗(yàn)。

“臨床Ⅰ期主要的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛及疲乏,，輕微且短暫,，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件?！被貝勖癖硎?，這與在美國開展的試驗(yàn)保持了一致。但當(dāng)時(shí)已是2020年7月份,，中國因?yàn)槌錾囊咔榉揽?，已?jīng)沒有足夠的病例開展后續(xù)的Ⅲ期保護(hù)性臨床試驗(yàn)?；貝勖裢嘎?，“跟拜恩泰科簽合作協(xié)議時(shí)，中國的疫情還比較嚴(yán)重，因此我們提出來在中國做臨床試驗(yàn),，但后來中國疫情控制得非常出色,，國內(nèi)已經(jīng)沒有條件做Ⅲ期臨床?！?/p>

最終,，德國拜恩泰科與其另一合作伙伴輝瑞在海外開展了III期臨床試驗(yàn)，全球3期臨床試驗(yàn)主要有效性分析結(jié)果表明,，候選疫苗BNT162b2在預(yù)防新型冠狀病毒上的有效性達(dá)到95%,，在各個(gè)年齡、性別,、種族和族群人口上呈現(xiàn)一致的有效性,。

回愛民表示，復(fù)星醫(yī)藥已向監(jiān)管部門申報(bào)了候選疫苗BNT162b2的臨床II期橋接實(shí)驗(yàn),。在做完橋接臨床試驗(yàn)之后,，該疫苗在國內(nèi)將不需要臨床III期試驗(yàn)?！叭蛑灰幸粋€(gè)三期試驗(yàn),，就可以申請上市了?！?/p>

2020年11月24日,，復(fù)星醫(yī)藥的臨床試驗(yàn)正式在江蘇泰州和漣水啟動(dòng)，計(jì)劃入組人數(shù)為960人,?；貝勖癖硎荆敬微蚱谂R床試驗(yàn)主要有兩個(gè)目的,，一是測試疫苗的免疫原性,，包括中和抗體和細(xì)胞免疫的反應(yīng)；第二是安全觀察,，“這960個(gè)收治者里面其中四分之三是接種疫苗的,，他們的年齡從18歲一直到85歲，包括各種慢性病的患者,，對(duì)安全性可以做出很好的觀察,。”

回愛民透露,，960人在12月時(shí)已全部完成入組,，目前未有任何嚴(yán)重不良事件。在試驗(yàn)結(jié)束后,，將連同海外的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)一起提交給中國藥監(jiān)部門,，用以申請?jiān)撘呙缭谥袊纳鲜小?/p>

值得注意的是,，在輝瑞/拜恩泰科執(zhí)行的全球臨床3期試驗(yàn)中，入組的亞裔人群僅為5%,，因此引發(fā)不同人種是否會(huì)有不同反應(yīng)的擔(dān)憂,。

回愛民回應(yīng)稱，人種的差異不能說完全不存在,，但不同人種對(duì)這一疫苗的免疫機(jī)制存在差異的可能性,，“可以說是非常小的?！边@也凸顯了中國橋接試驗(yàn)的重要性,，即補(bǔ)足海外試驗(yàn)中因亞裔不足而缺乏的不同人種免疫數(shù)據(jù)。

“mRNA的疫苗能夠全球最快時(shí)間面世,，第一是科學(xué)的發(fā)展,，第二是國際之間的合作，”回愛民總結(jié),，“沒有復(fù)星在中國做臨床,，沒有輝瑞在全球做臨床，這個(gè)疫苗再好也做不了這么快,。”

無懼病毒變異 六周可提供新疫苗

為何新冠疫苗的研發(fā)成功如此之快,？回愛民對(duì)騰訊新聞《潛望》解釋,，首先新冠病毒本身變異比較少，而且變異多是發(fā)生在不重要的部分,。這對(duì)于研發(fā)疫苗來講,，提供了便利的條件。

第二,，科學(xué)的進(jìn)步,。下一代基因測序，超低溫電子顯微鏡,，這些新技術(shù)在第一時(shí)間為研究疫苗提供了病毒的基因序列,，提供了病毒結(jié)構(gòu)，為研發(fā)疫苗提供了很好的基礎(chǔ),。

第三,，我們有多元化的疫苗技術(shù)路線：既有傳統(tǒng)的成熟的滅活疫苗、減毒疫苗,、病毒載體疫苗,、重組蛋白疫苗，又有嶄新的DNA,、mRNA疫苗,，百花齊放,，增加了成功的機(jī)會(huì)。

在獲得FDA緊急使用授權(quán)僅僅2天后,，英國政府正式向世衛(wèi)組織(WHO)通報(bào)發(fā)現(xiàn)新冠變異病毒,。在世界衛(wèi)生組織公布的詳細(xì)信息中，本次發(fā)現(xiàn)的變異毒株出現(xiàn)了17個(gè)突變,，其中包括14個(gè)氨基酸突變,、3個(gè)蛋白質(zhì)構(gòu)件消失，至少3個(gè)突變可能會(huì)增強(qiáng)病毒對(duì)人體細(xì)胞的親和力,，進(jìn)而讓病毒更具傳染性,。目前除英國外，中國,、美國,、澳大利亞、丹麥,、意大利,、冰島與荷蘭等多國均報(bào)告發(fā)現(xiàn)該病毒。

剛剛獲批的疫苗是否依然有效,？

在拜恩泰科創(chuàng)始人烏格·薩因看來,，mRNA疫苗所具有的快速反應(yīng)特性，可以在短時(shí)間內(nèi)設(shè)計(jì)出完全模仿病毒新突變的疫苗,，“一旦監(jiān)測到病毒發(fā)生重大的突變情況,，我們可以在六周之內(nèi)提供一種新的疫苗?！?/p>

不過就目前而言,，新出現(xiàn)的變異毒株，屬于正常情況,。烏格·薩因在此前的一場發(fā)布會(huì)上表示,，通過FDA審批的mRNA疫苗對(duì)于這一變異毒株應(yīng)該依然有效。

2020年最后一天,，國藥中生的滅活疫苗獲批上市,，對(duì)于復(fù)星來說，合作疫苗何時(shí)獲批,，成為市場關(guān)切最多的問題,。

回愛民透露，目前復(fù)星醫(yī)藥正在與監(jiān)管部門共同努力,，希望推動(dòng)該疫苗盡快上市,。

為了迎接該疫苗進(jìn)入中國，目前復(fù)星已經(jīng)與拜恩泰科及合作伙伴一起,，對(duì)于疫苗在運(yùn)輸,、儲(chǔ)存和使用過程中的細(xì)節(jié)都在進(jìn)行系統(tǒng)梳理,，且已在上海的機(jī)場附近建立了深冷儲(chǔ)存的倉庫，便于冷鏈配送疫苗到全國的接種點(diǎn),，配送的合作方為國藥物流,。在銷售端，復(fù)星也已經(jīng)搭建起公立和私立渠道的團(tuán)隊(duì),。

“復(fù)星醫(yī)藥的角色,，不只是把這個(gè)疫苗引進(jìn)國內(nèi)進(jìn)行銷售，而是我們在這個(gè)研發(fā)里面有著深度的投入,，這個(gè)疫苗的成功有著復(fù)星醫(yī)藥的功勞,，也是國際合作的成功案例?！倍鴱母匾募夹g(shù)角度來看,，回愛民表示，“經(jīng)歷了這場疫情,，mRNA疫苗脫穎而出,，以后再有疫情的時(shí)候，mRNA技術(shù)可能就是一個(gè)很好的武器,?！?/p>