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阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,，AD）是發(fā)生于老年和老年前期,、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙,、失語,、失用、失認(rèn),、視空間能力損害,、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等,。據(jù)《World Alzheimer Report 2018》統(tǒng)計,，全球每3秒鐘就產(chǎn)生1名新的癡呆患者。目前,，全球至少有5000萬癡呆患者,，預(yù)計到2050年，將達(dá)1.52億,，其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者,。由于阿爾茨海默病的發(fā)病機制還沒有研究透徹，藥物的研發(fā)絕大多數(shù)折戟塵沙,，目前FDA僅批準(zhǔn)5個藥物對癥治療,，去年中國條件性批準(zhǔn)了GV-971，但還需要進(jìn)一步數(shù)據(jù)消除質(zhì)疑,。目前公認(rèn)的假說包括淀粉樣蛋白級聯(lián)假說和Tau蛋白假說。另外膽堿性假說是最早的假說,，認(rèn)為阿爾茨海默病是由于神經(jīng)系統(tǒng)減少神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)乙酰膽堿而造成的,。目前已有 4 款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物獲 FDA 批準(zhǔn)上市：他克林 (Trcrine)、多奈哌齊（Donepezil）,、利斯的明 (Rivastigmine),、加蘭他敏 (Galantamine)。其中他克林由于其肝毒性會造成急性肝損傷而退市,。這些藥物在1993-2001 年之間獲批,。由于這些藥物副作用大，對于阿爾茨海默病的治療效果有限,，膽堿性假說沒有受到廣泛的支持,。另外在2003年,，NMDA 受體調(diào)節(jié)劑美金剛(Memantine) 獲批上市，依舊只能夠改善病人癥狀,。而在此之后的近十七年里,，沒有任何一款改變疾病進(jìn)程的新藥獲FDA批準(zhǔn)。由于眾多藥物在淀粉樣蛋白級聯(lián)假說上慘痛失敗，科學(xué)家和藥物研發(fā)公司將目光逐漸轉(zhuǎn)向Tau蛋白和更多作用機制,。今年7月發(fā)表的《Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2020 》盤點了目前臨床試驗中藥物作用機制,。截至2020年2月27日，治療AD的136項試驗中有121個藥物,。圖1顯示了目前在AD臨床試驗中的所有藥物,。試驗中有12種（9.9％）藥物目標(biāo)增強認(rèn)知，12種（9.9％）藥物旨在治療神經(jīng)精神和行為癥狀,。有97個藥物（80.2％）目標(biāo)緩解疾病,，其中16個（16.5％）靶向淀粉樣蛋白，11個（11.3％）靶向tau蛋白（作為主要靶標(biāo)或作為非臨床或前期臨床研究中觀察到的作用之一）,?？沟矸蹣拥鞍姿幬镏杏?種是小分子，10種是單克隆抗體或生物療法,?？箃au蛋白藥物包括4個小分子和7個生物療法。值得注意的是,，炎癥/感染/免疫和突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)類藥物各有20個藥物在臨床階段,，占比最高。藥物作用機制的數(shù)量統(tǒng)計見圖2,。另外,，圖3將AD對癥治療藥物及其具體作用機制進(jìn)行了梳理分類（更多部分請見下期）。 
圖1. 2020年用于治療阿爾茨海默氏病的臨床試驗藥物[1] （截至2020年2月27日,，來自ClinicalTrials.gov,。內(nèi)環(huán)顯示3期藥物；中環(huán)包含2期藥物,；外環(huán)顯示1期藥物,；藥物綠色區(qū)域是生物制劑；紫色區(qū)域是可緩解疾病的小分子,；橙色區(qū)域是認(rèn)知增強或行為和神經(jīng)精神癥狀的癥狀治療藥物,；圖標(biāo)的形狀顯示了試驗的人群；圖標(biāo)的顏色顯示了藥物作用機制類別，帶下劃線的藥物是2019年新加入管線的,。）
圖3. 臨床試驗藥物與詳細(xì)作用機制樹狀圖（對癥治療部分）臨床3期改善癥狀藥物較多,，疾病緩解藥物中靶向淀粉樣蛋白最多：進(jìn)入臨床3期共有29種藥物，改善癥狀藥物共12個（41％）,，其中4種認(rèn)知增強（13.8％）和8種治療行為癥狀（27.6％）,；疾病緩解藥物共17個（59％），按照作用機制劃分,，其中6個靶向淀粉樣蛋白（5個生物藥）,、突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)作用4個藥物，炎癥/感染/免疫4個藥物（1個同時作用于淀粉樣蛋白）,，代謝/生物能2個藥物,，血管系統(tǒng)和Tau蛋白各1個藥物。另外,，6種DMT藥物已經(jīng)批準(zhǔn)用于其他適應(yīng)癥,，AD屬于適應(yīng)癥拓展。相比2019年,，2020年有5個新的藥物進(jìn)入3期臨床管線[1],。臨床2期藥物作用機制豐富，突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)藥物最多：相比臨床3期藥物,，臨床2期藥物的作用機制更為多樣,。65個藥物中，改善癥狀藥物共10個,，其中6種認(rèn)知增強和4種治療行為癥狀,；疾病緩解藥物共55個，包括14種生物藥和41種小分子藥物,。其中靶向淀粉樣蛋白的藥物中生物藥和小分子藥物各4個（14.5%）,，按照機制分類包括4個免疫療法、2個抗聚集藥物,、1個α-分泌酶調(diào)節(jié)劑和1個清除淀粉樣蛋白的藥物,。與tau相關(guān)的藥物中1個小分子藥物和5個生物藥(10.9%)。突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)作用的藥物共15個小分子,，占比最高為27.3%,。炎癥/感染/免疫力相關(guān)的藥物共11個，其中4個生物藥和7個小分子藥物,。在其他機制中，代謝/生物能相關(guān)的藥物6種,，血管系統(tǒng)相關(guān)藥物4種,，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)/蛋白質(zhì)病相關(guān)的藥物2種，表觀遺傳藥物2種，激素藥物1種,。這65個藥物中,，23個是拓展適應(yīng)癥藥物。2020年新增的臨床2期藥物有14個,。
臨床1期藥物中炎癥/感染/免疫機制藥物最多,，靶向淀粉樣蛋白藥物進(jìn)一步減少：臨床1期27個藥物中，包括2個認(rèn)知增強劑和25個疾病緩解藥物（18個小分子藥物和7個生物藥）,，沒有針對神經(jīng)精神癥狀的藥物,。靶向淀粉樣蛋白的小分子藥物和生物藥各1個，靶向Tau蛋白的藥物小分子藥物和生物藥各2個,。
在過去5年的臨床管線中多元化趨勢不斷增強，其中tau蛋白,、抗炎癥,、突觸和神經(jīng)保護(hù)、代謝,、神經(jīng)發(fā)生,、血管系統(tǒng)和表觀遺傳藥物增加。靶向淀粉樣蛋白藥物數(shù)量降低明顯,。
圖7. 2016-2020年藥物作用機制分類[1]值得注意的是,，AD藥物研發(fā)管線中適應(yīng)癥拓展的藥物增加。這些藥物有了前期的非臨床研究,、劑量研究,、安全性和耐受性結(jié)果和藥物生產(chǎn)的基礎(chǔ)，藥物開發(fā)有望加速,。在AD臨床1期,、2期和3期研究中，分別有10,、28,、14個適應(yīng)癥拓展藥物，2020年共52個藥物,，占管線的43%,，相比2016年只有32個藥物（33%）。淀粉樣蛋白,、Tau蛋白,、突觸可塑性/神經(jīng)保護(hù)等不同機制AD藥物的詳細(xì)分析請見下期！[1].Cummings J ,Lee G ,Ritter A , et al. Alzheimer's disease drug development pipeline : 2020[J]. Alzheimer's & Dementia:Translational Research & Clinical Interventions ,2020,6.
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