衰老,，是人類的自然進(jìn)程。

隨著年齡增長,，人體的各個器官都在走向退化,，而尤以皮膚衰老最為明顯：皮膚松弛、肌膚晦暗,、滿臉皺紋,，這些表面上能看到的變化，其背后的衰老機制到底是什么呢,？

由于皮膚各類細(xì)胞的高度特異性,，給人類研究衰老豎立了層層阻礙,，傳統(tǒng)方法難以準(zhǔn)確揭示衰老現(xiàn)象背后的細(xì)胞分子機制，這也阻礙了人們對皮膚衰老的理解,，以及對相關(guān)疾病的干預(yù),。

只有找到皮膚衰老的真正細(xì)胞學(xué)原因，才能從根本上找到抑制衰老的科學(xué)方法,。

而近日,，來自中國科學(xué)院動物研究所及中國科學(xué)院北京基因研究所的專家們，揭開了皮膚衰老過程中細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的變化,，并首次繪制出了人類皮膚衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜,。

人們終于可以更深層次的理解衰老，并為抗衰老找到真正“出路”,。

01

細(xì)胞是構(gòu)成人體肌膚的基本單位

我們的皮膚主要由三層結(jié)構(gòu)組成：表皮,，真皮和皮下組織。

每一層結(jié)構(gòu),，從微觀上來看都是有不同類型的細(xì)胞構(gòu)成,，比如表皮層主要由角質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，起到抵御外部環(huán)境的物理屏障作用,。真皮層則充滿了維持皮膚強度和彈性的細(xì)胞外基質(zhì),、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,。

介于皮膚不同類型細(xì)胞的高度異質(zhì)性和動態(tài)性,，傳統(tǒng)的RNA測序（RNA-seq）只能提供細(xì)胞和組織基因表達(dá)的總體或平均水平，難以真正揭示出皮膚衰老的相關(guān)機制,。

而單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)的出現(xiàn)則為從單細(xì)胞水平探索皮膚生理和病理情況下轉(zhuǎn)錄組的變化提供了前所未有的機會,。

在本項研究中，研究人員獲得了一組來自不同年齡段健康女性的眼瞼皮膚樣品,，將其分為三組：青年（Y）,、中年（M）和老年組（O），并比較了各組之間的形態(tài)學(xué)以及各類型細(xì)胞的基因表達(dá)模式差異,。

△ 人皮膚衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜研究

通過分析顯示,，表皮厚度、真皮-表皮連接層的卷積和膠原蛋白密度在皮膚衰老過程中不斷降低,，并且各類型細(xì)胞的細(xì)胞密度也隨著增齡而有所下降,。

從11種皮膚細(xì)胞類型中，研究人員利用scRNA-seq和生物信息學(xué)分析顯示出其獨特的轉(zhuǎn)錄特征和與其物理功能相關(guān)的富集通路,。

02

細(xì)胞的衰老是驅(qū)動人體衰老的根本

為了在單細(xì)胞水平上探究皮膚衰老的機制,，研究人員從三組樣本中鑒定了數(shù)千個差異表達(dá)的基因（DEG）。

除了DEG數(shù)據(jù)顯示出的不同基因表達(dá)的上調(diào)或下調(diào)，研究人員還注意到,，中年組在轉(zhuǎn)錄組水平上更接近老年組,，表明在中年時皮膚已經(jīng)進(jìn)入衰老的早期。

而GO富集分析顯示,，在不同類型細(xì)胞中,，主要與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因隨年齡增長被上調(diào),，而主要與上皮細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)有關(guān)的基因隨著年齡增長被下調(diào),。

這些結(jié)果表明，在老年組的皮膚中發(fā)生了一系列以炎癥反應(yīng),、光損傷和上皮維持障礙為特征的細(xì)胞類型特異性分子變化,，并且可能導(dǎo)致皮膚對于與衰老相關(guān)皮膚疾病的敏感性增加。

△ 利用scRNA-seq分析鑒定不同年齡段皮膚中細(xì)胞的類型

此外,，研究人員還分別探究了表皮和真皮中不同類型細(xì)胞的基因表達(dá)水平變化,，他們發(fā)現(xiàn)，與增齡相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的減少可能是表皮自我更新衰退和衰老的重要因素,。而在真皮中,，隨著皮膚衰老，真皮中的成纖維細(xì)胞炎性因子表達(dá)上調(diào),，而涉及細(xì)胞增殖,、DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因表達(dá)則被下調(diào)，其中包括核心調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄因子HES1在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)錄因子是下調(diào)最多的基因,。

通過對于表達(dá)下調(diào)最為嚴(yán)重的轉(zhuǎn)錄因子的進(jìn)一步實驗揭示了HES1的下調(diào)是成纖維細(xì)胞衰老的潛在驅(qū)動因素,，而內(nèi)源激活或過表達(dá)HES1則有助于細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞衰老。

這些主要細(xì)胞的衰老機制,，印證了隨著年齡增長各個基因表達(dá)水平的變化，描繪出了一副全面的人類皮膚衰老過程轉(zhuǎn)錄組圖譜,，為理解皮膚衰老和治療相關(guān)疾病提供了新的思路,。如果想要永葆年輕態(tài)，從細(xì)胞著手,，才是最靠譜最重要的抗衰秘訣,。