摘 要 晚期胃癌預(yù)后極差,，目前并無確切和滿意的治療策略。臨床實(shí)踐中部分患者可獲得長期生存,，但最佳個(gè)體化治療方案仍不明確,。由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此進(jìn)一步挖掘能更顯著獲益的群體尤為重要,。研究者提出基于晚期胃癌生物學(xué)特性分類和手術(shù)的分型，以期提高轉(zhuǎn)化治療患者分級(jí)的精準(zhǔn)性和選擇的合理性,。而免疫治療面臨獲益人群占比少,、生存改善不突出的困境，朝著療效相關(guān)的生物標(biāo)志物預(yù)測和聯(lián)合免疫治療方向突破瓶頸,。筆者對晚期胃癌治療的研究進(jìn)展作一綜述,。 晚期胃癌是指初始不可切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，包括確診時(shí)局部不可切除或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌,。晚期胃癌治療以姑息系統(tǒng)化療為主,，但治療后患者中位生存時(shí)間僅為4～8個(gè)月。該困境促使研究者不斷探究新的治療模式，從姑息性手術(shù)切除＋術(shù)后輔助化療模式,，到新輔助化療序貫手術(shù)切除＋術(shù)后輔助化療模式,，以及局部腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)和加壓腹腔汽化化療(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,，PIPAC),、放療、生物免疫治療等,，嘗試各種潛在可能改善晚期胃癌患者預(yù)后的方法,。臨床實(shí)踐中部分晚期胃癌患者可獲得長期生存，但最佳個(gè)體治療方案仍不明確,。 由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性,，因此，進(jìn)一步挖掘出能更顯著獲益的群體尤為重要,。這需要研究者總結(jié)目前研究進(jìn)展,，進(jìn)一步設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯肯蚯疤剿?。筆者對晚期胃癌治療的研究進(jìn)展作一綜述,。 1 姑息系統(tǒng)化療 目前晚期胃癌的主要治療手段是通過姑息化療改善癥狀，提高患者生命質(zhì)量,，延長患者生存時(shí)間,。晚期胃癌化療藥物主要有紫杉醇類(紫杉醇和多西他賽)、氟尿嘧啶類(5-氟尿嘧啶,、替吉奧,、卡培他濱)、鉑類(順鉑和奧沙利鉑),、伊立替康,、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類為一線化療方案,。國際上尚無統(tǒng)一規(guī)范化的晚期胃癌一線治療方案,，近年來二線化療方案亦在逐步探索中。 早期關(guān)于晚期胃癌的系統(tǒng)化療方案主要包括FAMTX方案(甲氨喋呤,、氟尿嘧啶和阿霉素),、CF方案(順鉑和氟尿嘧啶)和ECF方案(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶),。隨著多西他賽,、伊立替康、卡培他濱和替吉奧等新一代化療藥物的出現(xiàn),，許多新化療方案逐漸被提出并進(jìn)行臨床試驗(yàn),，均顯示出良好療效。 2004年Bouché等報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：含有伊立替康的FOLFIRI方案(伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)與不含伊立替康的LF方案(亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)和CLF方案(順鉑,、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)比較,，前者客觀有效率、中位生存時(shí)間和耐受性均優(yōu)于后兩者,。V-306試驗(yàn)比較IF方案(伊立替康,、亞葉酸和氟尿嘧啶)與CF方案(順鉑、氟尿嘧啶)的臨床療效,，其研究結(jié)果顯示：含有伊立替康的IF方案可作為CF方案的替代方案,。而V-325試驗(yàn)結(jié)果顯示：加入多西他賽的DCF方案(多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶)在客觀有效率,、腫瘤進(jìn)展時(shí)間與總體生存時(shí)間方面均優(yōu)于CF方案,，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。 為解決這一問題,，中國一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在V-325試驗(yàn)基礎(chǔ)上改良DCF方案,，其結(jié)果顯示：改良DCF方案在客觀有效率、疾病無進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均優(yōu)于CF方案,，且3,、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于CF方案。2008年英國一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)REAL-2研究結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱和奧沙利鉑可分別作為氟尿嘧啶和順鉑的替代藥物,，前者有效率與安全性均高于后者,。因此，EOX方案(表柔比星,、奧沙利鉑和卡培他濱)被推薦作為一線化療方案,。 2009年Goekkurt等的研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑可作為順鉑替代藥物，這與REAL-2試驗(yàn)結(jié)果一致,。另有3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示：新一代口服氟尿嘧啶類藥物S-1作為一線化療藥物與5-FU比較具有非劣效性,，且CS方案(順鉑聯(lián)合S-1)作為一線化療方案具有較高的有效性與安全性。DIGEST試驗(yàn)結(jié)果顯示：CS方案與CF方案的毒性反應(yīng)比較,，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。而2018年報(bào)道的XParTS Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱或CS方案對治療晚期胃癌均有良好療效。 單純系統(tǒng)化療對晚期胃癌的療效隨著新藥物和新方案的出現(xiàn)而得到改善,，但總體治療效果仍不理想,。除研究更有效與更低不良反應(yīng)的化療藥物與更具有化療效能比的化療方案以外，研究者也嘗試姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療晚期胃癌,。 2 姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療 晚期胃癌通常只能行姑息性手術(shù)切除。理論上胃切除術(shù)可降低患者的腫瘤負(fù)擔(dān),、改善晚期腫瘤引起的梗阻和出血等癥狀,，提高患者的化療耐受性。然而，手術(shù)切除的打擊對機(jī)體免疫力的抑制和炎癥因子的釋放均會(huì)促進(jìn)殘余腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,，且由于手術(shù)及潛在的術(shù)后并發(fā)癥,，可能導(dǎo)致化療時(shí)機(jī)延后、化療不良反應(yīng)增加或化療耐受性下降,。 一系列回顧性研究結(jié)果顯示：原發(fā)灶聯(lián)合或不聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除＋術(shù)后輔助化療在高選擇性患者中可能延長患者生存時(shí)間,，高選擇性條件如年齡<70歲的單發(fā)轉(zhuǎn)移患者、僅有1個(gè)初始不可切除因素且術(shù)前對化療反應(yīng)性良好,，或肝轉(zhuǎn)移灶可完整切除的肝轉(zhuǎn)移患者,。 然而，這些研究多為單中心小樣本研究,，存在較明顯的病例選擇偏移,，手術(shù)患者的體力評分較好、合并癥較少,，腫瘤負(fù)荷也相對較小,。而前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床研究REGATTA試驗(yàn)卻得出與上述回顧性研究相反的結(jié)果：與單純姑息化療比較，姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療并不能改善Ⅳ期胃癌患者生存情況,。 該研究將175例有單一不可切除轉(zhuǎn)移因素的胃癌患者隨機(jī)分為單純姑息化療組(86例)和胃切除＋術(shù)后化療組(89例),。手術(shù)為胃切除＋D1淋巴結(jié)清掃，不包含轉(zhuǎn)移灶切除,。該研究結(jié)果顯示：單純化療組患者中位生存時(shí)間為16.6個(gè)月,，胃切除＋術(shù)后化療組為14.3個(gè)月，兩組比較,，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，且手術(shù)聯(lián)合化療組的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)化療組。因此,，姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療模式對晚期胃癌患者的生存改善效果仍不明確,。 基于既往研究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果，研究者需進(jìn)一步探索手術(shù)對Ⅳ期胃癌的治療獲益性,，研究設(shè)計(jì)時(shí)必須充分考慮以下內(nèi)容：(1)行手術(shù)治療的患者必須有選擇性,。(2)手術(shù)的性質(zhì)必須明確——姑息性還是根治性。(3)必須重視術(shù)前輔助化療的必要性,。
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