一年一度的全球癌癥治療交流學術頂級大會2019ASCO,，正在美國召開，還沒結(jié)束,。

今年,，因為中美正在貿(mào)易戰(zhàn)和科技戰(zhàn)，這種前沿第一手資訊來源的腫瘤界大會成果,，比往年傳播得慢了一些。

盡管會議還沒結(jié)束,，但華哥一直盯著其中的肉瘤相關突破的資訊,。

今把其中幾項，跟肉瘤可能相關的,，翻譯摘錄出來,。因為這些已經(jīng)處在I期II期甚至III期臨床試驗階段，隨時可能批準上市,，香港澳門同步有賣,，立即能大陸腫瘤醫(yī)生所不能：

從肉瘤的角度，已公布的資訊中,，最有沖擊力,，和突破的腫瘤治療資訊分別是：

1、不可成藥靶點 RAS的靶向藥：安進的AMG510

KRAS是最常見的腫瘤變異基因之一,，所有的腫瘤中,，約30%有這個蛋白變異，某些特定腫瘤中,，比例高得驚人：近90%的胰腺癌,，30%的結(jié)腸癌，30%的肺腺癌，都有KRAS突變,。

哺乳動物的RAS基因家族有三個成員,，分別是HRAS、KRAS,、NRAS,，其中KRAS的第四個外顯子有A,B兩種變異體。

詳見：

不可成藥的基因突變靶點RAS

四十年來,，基因RAS突變發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在,，沒能設計出針對性的靶向藥，成為抗癌界的憾事

如果研究出了RAS非常針對性的靶向藥,，胰腺癌可能就去掉癌中之王的帽子,。

人類目前已知的 25% 左右的腫瘤（癌癥和肉瘤），就有特效藥了,。

中國國內(nèi),，百濟神州，臨床試驗 BGB-283,，不能直面KRAS突變,，著眼于其左膀右臂：同時阻斷RAF和EGFR。

2019剛一開年,，Mirati Therapeutics宣告：其原創(chuàng)新藥MRTX849,，靶向RAS家族特定突變體KRAS G12C蛋白，已進入1/2期臨床試驗,，治療攜帶相關基因突變的晚期實體瘤患者,。

KRAS G12C突變蛋白，是KRAS中的一小類,，該突變,，在非小細胞肺癌中比例14%，結(jié)直腸癌4%,、胰腺癌2%患者,，體內(nèi)有表達。

搞不定 KARS基因突變,，就搞它的左右相關基因,，就搞它的突變蛋白中的一小類。

為什么KRAS蛋白這么難搞定,？

原因在于KRAS蛋白是一種無特征,、近乎球形的結(jié)構，無明顯結(jié)合位點,，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物,。長期以來無法攻克,，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領域“不可成藥”靶標的代名詞。

正因為如此,，所以 ,，安進的KARS靶向藥AMG510，就特別受關注：

AMG 510的首批人體臨床數(shù)據(jù),，是一項I期試驗,，評估AMG 510治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS G12C突變的實體瘤成人患者：

3個隊列共入組22例患者，包括6例非小細胞肺癌,、15例結(jié)直腸癌,、1例其他，17人已接受≥3種療法,。

10例可評估患者中有2例部分緩解,、6例病情穩(wěn)定、2例病情進展,。

這些數(shù)據(jù)乍一看并不搶眼,，但按腫瘤類型劃分：10例可評估患者，有6例為NSCLC,，其中2例部分緩解,、2例病情穩(wěn)定，緩解率和臨床受益率分別達到33%和66%,。

研究中,，AMG510耐受性良好，最大耐受劑量尚未確定,，仍在進行劑量探索入組,。

此藥可以想象的空間在于：

安進的AMG510，或Mirati的MRTX849,，都是KRAS基因抑制劑，與PD1單抗聯(lián)用,，針對有KRAS基因突變的實體腫瘤患者,，將會是什么局面？

2,、羅氏的抗癌藥 Eentrectinib：

這是一種新型靶向藥,，針對有NTRK、ROS1或ALK1基因融合突變的腫瘤患者：
能穿越血腦屏障,，對頭顱有原發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,，有顯著療效。

I期臨床數(shù)據(jù)：
29例復發(fā)性或難治性兒科患者,，包括攜帶NTRK,、ROS1或ALK1基因融合的實體瘤或CNS腫瘤,，以及神經(jīng)母細胞瘤NBL。

結(jié)果：

6例基因融合CNS腫瘤中：1例完全緩解CR,、3例部分緩解PR,、1例未確認的PR、1例尚未評估,。

6例基因融合顱外實體瘤中：1例CR,、5例PR。

15例NBL中,，1例攜帶ALK突變（ALKF1174L）的患者實現(xiàn)CR,。

所有患者中位治療時間85天，達到緩解的中位時間為57天,。

上述結(jié)果表明,，entrectinib在攜帶NTRK、ROS1或ALK融合的難治性CNS腫瘤和實體瘤兒科患者中產(chǎn)生了顯著,、快速,、持久的緩解，總緩解率達100%（n=11/11）,。

3,、PD1的升級版 M7824

葛蘭素史克GSK與德國默克Merck KGaA，開發(fā)的雙特異性融合蛋白M7824,，是PD1的升級版,，能夠同時抑制TGF-β信號通路和PD-L1信號通路。

以一線治療非小肺癌為例,，M7824與PD1的K藥療效進行比較,，有效率和縮瘤率，顯著提升,。

臨床對比數(shù)據(jù)（略）

4,、PD1的增敏劑：LAG-3免疫刺激受體

LAG-3是效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞表面表達的一種免疫檢查點受體。它能夠控制T細胞反應,、激活和增殖,。

在癌癥和慢性感染情況下，T細胞可能出現(xiàn)衰竭,，這時T細胞不再對抗原產(chǎn)生反應,，并且它們表面LAG-3的表達水平升高。

研究表明,，抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性,，從而可能進一步殺傷腫瘤。

這方面競爭激烈：
GSK公司的TSR-033,，
Regeneron公司的REGN3767,，
百時美施貴寶BMS公司的BMS-986016,，
F-Star公司的雙特異性抗體FS118。

與PD1單抗的K藥聯(lián)用,，治療極晚期的癌癥患者,，對PD1的增敏效果非凡。

I期臨床數(shù)據(jù)（略）

5,、PD1的增敏劑：NKTR-214

NKTR-214是一種CD122偏向IL-2通路激動劑,，能激活適應性免疫系統(tǒng)，在腫瘤微環(huán)境中擴增自然殺死細胞和CD8+T細胞,。

臨床I期和II期數(shù)據(jù)顯示：NKTR-214聯(lián)合PD1的O藥,，具有治療多種類型腫瘤的療效

9組難治性肉瘤患者，目前已完成5個隊列入組,。每組10人,，共50人，其中50%患者對≥3種療法難治：

平滑肌肉瘤（LMS）,、

未分化多形性肉瘤（UPS）,、

去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、

軟骨肉瘤（CS）,、

骨肉瘤（OS）,。

中位隨訪13個月的數(shù)據(jù)，難治性肉瘤患者中安全且可耐受,，1例平滑肌肉瘤,、1例軟骨肉瘤、2例未分化多形性肉瘤,，均達到ORR,。

去分化脂肪肉瘤，隨時間推移表現(xiàn)持久的病情穩(wěn)定,。

數(shù)據(jù)顯示好于之前公布的數(shù)據(jù)“PD1的K藥與NKTR-214的聯(lián)合”（40例軟組織肉瘤患者）,。

肉瘤是免疫檢查點抑制劑PD1單藥療法，療效最低的疾病,，此項臨床研究,，意味著門檻大大放低。

O藥聯(lián)合NKTR-214組合,，在不同亞型的肉瘤臨床受益率，整體平均20%-40%,，大致符合＞20%的客觀反應率目標,，遠大于PD1的O藥單藥治療肉瘤僅5-8%有效率，達到了NKTR-214增敏PD1治療肉瘤的概念驗證目的,。

6,、PARP抑制劑 Lynparza（利普卓）：

PARP突變或過表達,，不但與腫瘤類型相關，而且,，與人種有關

種系BRCA突變（gBRCAm）導致的雙鏈DNA斷裂修復缺陷是轉(zhuǎn)移性胰腺癌（mPC）的一個風險因素,，定義了胰腺癌的一個亞群。在某些mPC人群（如阿什肯納茲猶太人,，Ashkenazi Jews）可能高達15%

種系BRCA突變（gBRCAm）,，缺陷腫瘤對鉑和PARP抑制劑具有先天的敏感性，Lynparza是一種PARP抑制劑

II期臨床數(shù)據(jù)：

單藥治療23例先前已治療的gBRCAm mPC患者中取得了積極療效：腫瘤應答率22%,、無進展生存期4.6個月,、總生存期9.8個月。

在這些數(shù)據(jù)支持下啟動了雙盲安慰劑對照III期研究POLO,，將接受一線含鉑化療病情未進展的gBRCAm mPC患者轉(zhuǎn)向Lynparza單藥維持治療,。

該研究是評估一種靶向制劑治療由一種生物標志物選擇的胰腺癌患者群體的首個III期研究，同時Lynparza也是在III期研究中使gBRCAm mPC患者生存獲益的第一個PARP抑制劑,。

7,、首款靶向AMHRII的Murlentamab單抗 治婦科癌

AMHRII（Anti-Mullerian-hormone receptor II）屬于TGF-β受體家族，約70％的婦科腫瘤中發(fā)現(xiàn)AMHRII的膜蛋白表達,。

低巖藻糖和增強FcRn受體結(jié)合力的單抗,，通過結(jié)合巨噬細胞的CD16靶點介導ADCC作用：

Murlentamab單抗以及與卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用藥治療晚期婦科癌的臨床試驗結(jié)果：

68例患者,，其中59例用于Murlentamab單抗單獨給藥,，9例用于和卡鉑、紫杉醇聯(lián)合用藥,。
臨床試驗結(jié)果沒有觀察到明顯的劑量毒性,，大部分表現(xiàn)為疲勞無力的癥狀。

單獨給藥中有1例患者表現(xiàn)部分緩解,，聯(lián)合用藥中9例患者中出現(xiàn)4例響應(1 CR+3 PR),。

22位(33％)患者在4個月時無進展。
17位患者在治療超過6個月后,，6/9(67％)卵巢顆粒細胞癌患者單用Murlentamab單抗,，4/5(80％)的子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌Murlentamab單抗聯(lián)用化藥，PFS顯著延長,。

因而,，臨床試驗結(jié)果表明采用靶向AMHRII的Murlentamab單抗以及聯(lián)合化藥，化療在晚期婦科癌中治療的潛力,。