【原】2020年中國腫瘤學(xué)大會(huì)（CCO）：中國消化道腫瘤領(lǐng)域年度進(jìn)展

易加醫(yī)的磊 2020-12-14

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2020年中國腫瘤學(xué)大會(huì)（CCO）學(xué)科前沿專場,，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授為大家盤點(diǎn)了《中國消化道腫瘤領(lǐng)域年度進(jìn)展》。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授

胃癌

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院孫益紅教授牽頭開展的CLASS02研究今年8月份在國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊JAMA Oncol發(fā)表,。CLASS02研究結(jié)果顯示,，對于Ⅰ期胃癌患者,，由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生實(shí)施的腹腔鏡全胃切除術(shù)（LTG）聯(lián)合淋巴結(jié)清掃與開腹全胃切除術(shù)（OTG）的安全性相當(dāng),。LTG和OTG術(shù)后30天內(nèi)的總并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率沒有顯著差異，兩組的術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率也沒有顯著差異,。

中國學(xué)者在國際上首次以最高級(jí)別的循證依據(jù)證明,，對于臨床I期胃癌，經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生可以像開放手術(shù)一樣,，安全地進(jìn)行腹腔鏡根治性全胃切除術(shù),，為將來拓展腹腔鏡手術(shù)在胃癌外科治療領(lǐng)域的應(yīng)用范圍奠定了基礎(chǔ)。

02：胃癌一線免疫治療

歷時(shí)四年的全球III期臨床研究CheckMate -649首度證實(shí),，納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療不可切除的晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌,、胃食管連接部癌或食管腺癌（GC/GEJC/EAC）患者，對比單獨(dú)化療取得了具有統(tǒng)計(jì)顯著性及臨床意義的總生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS）獲益,，開啟了胃癌免疫治療的新紀(jì)元,。

CheckMate -649研究納入全球多個(gè)國家及地區(qū)共176個(gè)研究中心共2031例患者（其中，中國人群占13.4%）,，大樣本病例囊括了東西方各種胃癌類型,，均勻覆蓋了研究所需的分子分型，謹(jǐn)慎考慮了胃癌治療的高度異質(zhì)性難題,；而OS與PFS兩項(xiàng)主要研究終點(diǎn)的設(shè)置，則能重點(diǎn)突出免疫治療獲益后長期有效,、長期生存的特有優(yōu)勢,，著重強(qiáng)調(diào)了缺乏特異性標(biāo)志物的胃癌在臨床治療實(shí)踐中的實(shí)際需求。

ATTRACTION-4是一項(xiàng)隨機(jī),、多中心,、II/III期研究，主要在日本,、韓國和中國臺(tái)灣開展,，針對HER2陰性、晚期或復(fù)發(fā)性GC/GEJC患者評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合化療對比化療作為一線治療的療效和安全性,。結(jié)果顯示,，納武利尤單抗聯(lián)合化療的中位PFS顯著優(yōu)于化療（10.5m vs. 8.3 m），但二者的中位OS相近（17.5m vs. 17.2 m),。納武利尤單抗聯(lián)合化療客觀緩解率（ORR）顯著高于化療組（57.5% vs. 47.8%）,。基于這一研究結(jié)果,，納武利尤單抗聯(lián)合化療可以作為不可切除晚期或復(fù)發(fā)性GC/GEJC患者新的一線治療選擇,。

03：胃癌抗HER2新藥研發(fā)

RC48是我國第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在既往接受過2線及以上化療的HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者中具有突出的療效，填補(bǔ)了HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌（包括胃食管結(jié)合部腺癌）三線及三線后治療巨大且急迫的醫(yī)學(xué)需求,。

DS8201也是一種新型ADC,，II期DESTINY-Gastric01研究結(jié)果表明，在既往經(jīng)過至少兩次治療的HER2陽性晚期胃或胃食管交界癌患者中,，DS-8201的ORR明顯高于常規(guī)化療,，OS較常規(guī)化療更長。

吡咯替尼是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑,，可以不可逆地抑制 EGFR,，HER2 和 HER4。臨床上 HER2 陽性 GC 患者對吡咯替尼的耐受性較好,，但是吡咯替尼對 HER2 陽性 GC 患者的有效性不是十分令人滿意,。沈琳教授團(tuán)隊(duì)探索了吡咯替尼聯(lián)合 CDK4/ 6 抑制劑SHR6390治療 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的療效。這種聯(lián)合應(yīng)用在臨床前 AVATAR 小鼠試驗(yàn)中被證明是有效的,，進(jìn)而在I期臨床試驗(yàn)中證明也是有效的,，對 HER2 陽性 GC 患者來說是一種十分有前景的治療策略。

04：胃癌轉(zhuǎn)化研究

中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，胃癌組織微環(huán)境中STING可通過調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的功能進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用,。STING是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一種跨膜蛋白，研究發(fā)現(xiàn),，STING高表達(dá)于TAMs,，且STING高表達(dá)與胃癌患者較差的預(yù)后相關(guān)。將TAMs敲除STING或者應(yīng)用2'3'-c-GAMP均可促進(jìn)TAMs分化為促炎亞型,，并誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡,。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院季加孚教授團(tuán)隊(duì)通過分析胃癌患者臨床樣本發(fā)現(xiàn)，對新輔助化療非反應(yīng)性的腫瘤,，其微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和突變負(fù)荷增加,。對新輔助化療是否敏感或與C10orf71基因突變、MYC和MDM2擴(kuò)增相關(guān),。該研究為開發(fā)精確的新輔助治療方案提供了重要基礎(chǔ),。

食管癌

東西方食管癌差異愈發(fā)明顯，我國98%的食管癌屬于鱗癌,，而西方食管癌則以腺癌為主,。既往食管鱗癌的治療以化療為主，患者的治療選擇十分有限,。近幾年來,，免疫治療的出現(xiàn)打破了治療瓶頸，使患者有了更多更好的選擇,，治療有效率得以明顯提高,。

01：免疫二線治療

卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的免疫抑制劑,，其ESCORT研究是當(dāng)前納入最大樣本量的一項(xiàng)隨機(jī)、開放,、對照,、多中心的III期臨床研究。結(jié)果表明,，卡瑞利珠單抗二線治療中國晚期食管鱗癌患者的ORR及OS均優(yōu)于化療,。

另一項(xiàng)全球多中心KEYNOTE-181研究，確認(rèn)了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位,，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比,，帕博利珠單抗單藥二線治療PD-L1陽性（CPS≥10）晚期/轉(zhuǎn)移性食管癌或食管胃交界處癌患者,，可以顯著延長患者的OS,。

ATTRACTION-03研究是一項(xiàng)全球多中心，對于既往接受過化療治療進(jìn)展的不可切除晚期或復(fù)發(fā)性食管癌患者臨床研究,，證實(shí)納武利尤單抗可以顯著延長了患者生存,。通過這些明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，進(jìn)一步證明了免疫治療在晚期食管鱗癌二線治療中的重要地位。

02：免疫一線治療

KEYNOTE-590研究是全球首個(gè)顯示PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌,，相比當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療方案可以帶來顯著OS,、PFS、ORR,、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）獲益的III期臨床研究,，其結(jié)果必將改變局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌食管癌一線治療的臨床實(shí)踐。

同時(shí),，KEYNOTE-590研究入組了超過一半的亞洲患者,，超過70%的鱗癌患者，而且國內(nèi)有近20個(gè)中心參與了該研究,，因此該研究入組多數(shù)患者特征與我國食管癌人群一致，其結(jié)果對于指導(dǎo)國內(nèi)的食管癌臨床實(shí)踐具有實(shí)際意義,。

在RATIONALE 205研究中,，替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療中國晚期胃癌/胃食管腺癌的有效性已得到初步驗(yàn)證，ORR為46.7%,，中位PFS為10.4個(gè)月,，OS率在6個(gè)月時(shí)為71%，在12個(gè)月時(shí)為50%,。同時(shí),，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為不可切除的、局部晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者一線治療的全球多中心Ⅲ期研究RATIONALE 306正在順利進(jìn)行中,，期待這項(xiàng)研究取得陽性結(jié)果,，為中國晚期食管癌患者帶來更多獲益。

03：食管癌轉(zhuǎn)化研究

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，免疫相關(guān)基因表達(dá)評(píng)分（IO-Score）可預(yù)測食管癌免疫治療療效,。

沈琳教授團(tuán)隊(duì)合作研究發(fā)現(xiàn)了食管癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移模型：術(shù)后輔助小劑量表觀遺傳藥物減少M(fèi)DSCs向肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境募集,，抑制轉(zhuǎn)移，延長生存,。

04：食管癌組學(xué)研究

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院曹巍教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn),，98％的癌癥易感基因（CpGs）在食管鱗狀細(xì)胞癌基因組中呈甲基化狀態(tài)，低甲基化區(qū)域主要富集在H3K9me3, H3K27me3區(qū)域,。高甲基化區(qū)域富集在EZH2 / SUZ12區(qū)域,。

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院張灝教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前服用二甲雙胍可以重塑食管癌免疫微環(huán)境,。

新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究人員完成了新疆地區(qū)食管癌轉(zhuǎn)錄組學(xué)分型（n=125）,，發(fā)現(xiàn)了CCND1擴(kuò)增食管癌的周期及增殖通路相關(guān)基因激活。

05：食管癌基礎(chǔ)研究

暨南大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)從生物學(xué)功能,、分子機(jī)制和潛在臨床意義三個(gè)方面深入剖析transforming growth factor beta2 (TGFβ2)在食管癌轉(zhuǎn)移中的重要角色,，并通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)小分子藥物歐前胡素可顯著抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

中國疾病預(yù)防控制中心研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),，CCL2-CCR2是食管癌免疫微環(huán)境的潛在調(diào)節(jié)靶點(diǎn),。

清華大學(xué)生命科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)利用單細(xì)胞測序分析了食管癌的發(fā)生發(fā)展過程：從鱗狀上皮化生到食管癌的過程中，EMT能力和血管生成能力增強(qiáng),；CD8+T細(xì)胞減少,，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞增多,，為食管癌提供炎性環(huán)境,。

山西醫(yī)科大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院等研究人員合作完成了508例來自我國食管癌高發(fā)區(qū)（山西省及新疆）散發(fā)食管鱗癌患者的全基因組檢測和預(yù)后分析,，該研究提供了迄今為止最全面的食管鱗癌基因組特征,，為后續(xù)開發(fā)可用于食管鱗癌診斷和治療的特異性生物標(biāo)志物進(jìn)一步奠定了基礎(chǔ)。

腸癌及其他腫瘤研究

KEYNOTE-177研究在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的一線治療中,，比較了帕博利珠單抗和研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療（mFOLFOX6或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗）的療效,。這是全球首個(gè)在MSI-H腸癌免疫治療中取得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床研究，無論是療效還是安全性,，均完勝標(biāo)準(zhǔn)化療,。

KN035是全球首創(chuàng)的皮下注射重組人源化抗PD-L1納米抗體，采用皮下注射方式給藥便捷,、舒適度相對較高,，也可滿足無法靜脈給藥患者的治療需求。沈琳教授牽頭開展的KN035治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)顯示,，KN035可為既往至少一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的MSI-H/dMMR 晚期實(shí)體瘤患者帶來全新的安全有效且便利的治療選擇,。

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)開展的特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于mCRC患者的REGOTORI研究提示,，特瑞普利單抗聯(lián)合瑞戈非尼用于錯(cuò)配修復(fù)正常/微衛(wèi)星穩(wěn)定/微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定(pMMR/MSS/MSS-L) mCRC患者三線及以上治療，表現(xiàn)出了充滿希望的安全性,、耐受性以及初步療效,。這是首個(gè)在中國患者中開展的PD-1單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療MSS型mCRC的臨床研究。

在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）領(lǐng)域,，我國本土創(chuàng)新小分子靶向藥物索凡替尼在2020年迎來爆發(fā)之年,，由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心徐建明教授和北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭開展的兩項(xiàng)III期研究（SANET-p研究和SANET-ep研究）在中期分析時(shí)即成功達(dá)到優(yōu)效性終點(diǎn)，而提前終止,。兩項(xiàng)研究均同步發(fā)表于腫瘤領(lǐng)域國際頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）,。索凡替尼開創(chuàng)了NENs靶向治療的新篇章。

沈琳教授團(tuán)隊(duì)開展的特瑞普利單抗治療晚期NENs的Ib期臨床研究結(jié)果顯示,，特瑞普利單抗對于一線治療失敗的NENs患者具有一定療效,，且對PD-L1陽性或TMB-H或MSI-H的患者療效更為顯著。

消化道腫瘤轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn),，胃泌素分泌失調(diào)破壞胃竇特定干細(xì)胞亞群的穩(wěn)態(tài),，從而引起胃癌發(fā)生。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院對胃癌新輔助治療相關(guān)的多組學(xué)分子分型的研究發(fā)現(xiàn),，C10orf71突變,，MYC和MDM2擴(kuò)增與治療敏感性相關(guān)，研究還揭示了新輔助化療對腫瘤免疫微環(huán)境的影響,。

美國MD安德森癌癥中心對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移分子分型進(jìn)行了研究,，發(fā)現(xiàn)了三類分型：mesenchymal-like(M)，epithelial-like,a(E.a),，epithelial-like,b(E.b),。同時(shí)，研究還揭示了CDH1突變,、CIN,、TGF-β表達(dá)、微環(huán)境免疫細(xì)胞浸潤,、免疫檢查點(diǎn)表達(dá)等重要指標(biāo)的區(qū)別——對化療敏感性不同,，適用于不同的潛在治療手段。

日本千葉大學(xué)研究發(fā)現(xiàn),，EBV感染可能影響胃癌染色體結(jié)構(gòu)。

荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)對胃食管腺癌免疫微環(huán)境異質(zhì)性的研究發(fā)現(xiàn),，EBV,、MSI-H型腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)浸潤程度更深；彌漫性基因組穩(wěn)定型（GS）具有更多的巨噬/B細(xì)胞,，約50%具有三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu),，適合接受免疫治療,；而染色體不穩(wěn)定型（CIN）大部分為冷腫瘤，表現(xiàn)為T細(xì)胞耗竭和TAM浸潤,，可能與MYC基因和細(xì)胞周期通路富集有關(guān),。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成影響胃腸腫瘤免疫治療獲益,。獲益患者中,，短鏈脂肪酸發(fā)酵、不飽和脂肪酸生物合成,、維生素和淀粉合成通路顯著富集,。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院研究還發(fā)現(xiàn)，拷貝數(shù)變異負(fù)荷影響胃腸腫瘤免疫治療獲益,，拷貝數(shù)變異負(fù)荷聯(lián)合腫瘤突變負(fù)荷（TMB）可以更好地預(yù)測免疫治療療效及預(yù)后,。

日本國立癌癥中心研究所研究發(fā)現(xiàn)，RHOA Y42突變影響胃癌腫瘤免疫微環(huán)境,。南方醫(yī)科大學(xué)的研究人員也發(fā)現(xiàn)了RHOA突變可以促進(jìn)FAK的活化,，并介導(dǎo)彌漫型胃癌的進(jìn)展。

中科院分子細(xì)胞卓越創(chuàng)新中心對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌進(jìn)行了多組學(xué)綜合分析,，研究發(fā)現(xiàn),，轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶基因組特征相似，蛋白組和磷酸化組學(xué)特征具有異質(zhì)性,。相比突變情況,，激酶和底物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)能夠更好地反映患者個(gè)體的藥物應(yīng)答。

韓國三星醫(yī)療中心基于單細(xì)胞組學(xué)對結(jié)直腸癌免疫圖譜進(jìn)行了研究,。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院搭建了免費(fèi)的公共網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析工具“CVCDAP”,，納入來自TCGA等多個(gè)數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，通過整合突變,、擴(kuò)增,、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組層面的數(shù)據(jù)和臨床信息,，允許研究者實(shí)現(xiàn)對腫瘤的個(gè)性化生物分析,。