【原】可治性罕見病—Dravet綜合征

baby諾安 2020-12-12

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一,、疾病概述

Dravet綜合征又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy)，因本病有25%的患兒始終不出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作，2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將其更名為Dravet綜合征,，是一種罕見的嚴(yán)重進(jìn)行性癲癇性腦病,。Dravet綜合征男性發(fā)病率是女性的2倍，患病率占3歲前發(fā)病的癲癇病例的3%～6%,，發(fā)病率約1/30 000^[l],。

Dravet綜合征的發(fā)病主要由遺傳因素決定，但遺傳方式尚不清楚,。研究發(fā)現(xiàn)70%～80%的患兒存在電壓門控鈉通道基因SCNIA的突變^[2],，其中大多數(shù)基因突變?yōu)樾律蛔儯瑑H3%～6%為遺傳性突變^[3^],。Dravet綜合征除了與SCNIA基因突變相關(guān)外,，還可能與其他鈉通道基因或修飾基因有關(guān)‘們，很可能是由若干基因的累積效應(yīng)或互相作用導(dǎo)致,。

二,、臨床特征

本病的臨床特點(diǎn)為1歲以內(nèi)起病，首次發(fā)作表現(xiàn)為熱性驚厥,，1歲內(nèi)主要表現(xiàn)為發(fā)熱誘發(fā)的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作,，l歲以后逐漸出現(xiàn)多種類型的無(wú)熱發(fā)作，包括肌陣攣發(fā)作,、不典型失神發(fā)作,、復(fù)雜局限性發(fā)作籌，發(fā)作具有熱敏感性^[5],。早期發(fā)育正常,，1歲后出現(xiàn)智力發(fā)育落后或倒退，可

有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征,。多數(shù)患兒對(duì)抗癲癇藥物反應(yīng)差,，預(yù)后不良。

三,、診斷

超過(guò)半數(shù)的Dravet綜合征患兒可見以下4種特征性表現(xiàn)：早發(fā)性嬰兒熱性陣攣性發(fā)作,，肌陣攣發(fā)作，不典型失神發(fā)作,，復(fù)雜局限性發(fā)作,，且發(fā)作具有熱敏感性。腦CT和MRI掃描正常,，或顯示大腦或小腦萎縮,。腦電圖檢查呈現(xiàn)進(jìn)展性變化，從正常逐漸發(fā)展到嚴(yán)重異常,，表現(xiàn)為全導(dǎo)棘慢波,、多棘慢波或局灶性,、多灶性癇樣放電。SCNIA基因缺陷是診斷的有力證據(jù),?；純簩?duì)抗癲癇藥物療效差^[^6]。

四,、鑒別診斷

1．兒童難治性癲癇伴全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作( GTCSs)

患兒1歲時(shí)出現(xiàn)熱性驚厥,，表現(xiàn)為反復(fù)成簇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)，伴全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作,，常見認(rèn)知功能下降,。不典型病例的臨床特點(diǎn)與Dravet綜合征相似，但不滿足診斷的全部納入標(biāo)準(zhǔn)^[7^],。

2．Lennox-Gastaut綜合征

表現(xiàn)為強(qiáng)直,、失張力及不典型失神發(fā)作為主的難治性癲癇性腦病，伴認(rèn)知和行為異常,，腦電圖表現(xiàn)為陣發(fā)性快活動(dòng)和慢的全面性棘慢波發(fā)放：8=,。與Dravet綜合征的鑒別點(diǎn)有：明顯的強(qiáng)直發(fā)作，起病前常有神經(jīng)發(fā)育異常,，無(wú)熱性驚厥,。

3．Doose綜合征

又稱肌陣攣一站立不能性癲癇，肌陣攣一猝倒發(fā)作是其特征性癥狀,，起病時(shí)間7個(gè)月至6歲,，發(fā)病前發(fā)育正常且MRI掃描正常，腦電圖背景正常,，伴2～3 Hz全面性多棘慢波發(fā)放,，但不伴有局灶性棘波發(fā)放，可與Dravet綜合征鑒別[9],。

五,、治療

Dravet綜合征的癲癇發(fā)作通常難以控制，抗癲癇藥物雖然可以減少發(fā)作,，但不能控制發(fā)作,，且抗癲癇藥物能否改善預(yù)后仍待商榷。常用藥物有：丙戊酸鹽,、地西泮,、苯巴比妥（控制驚厥發(fā)作）、乙唬胺（針對(duì)失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）及溴化物,，新型的抗癲癇藥物如托吡酯,、左乙拉酉坦也有一定療效。本病禁

用卡馬西平,、奧卡西平,、苯妥英鈉和拉莫三嗪^[10^],。除了抗癲癇藥物治療，盡早開始生酮飲食可能獲得較好療效^[^11],。同時(shí)，及時(shí)治療感染性疾病,、積極退熱和消除誘因可預(yù)防持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的全面性或單側(cè)性驚厥發(fā)作,。

六、典型病例

患兒男,，2歲11個(gè)月,，主因“反復(fù)抽風(fēng)2年6個(gè)月”人院。現(xiàn)病史：5個(gè)月發(fā)熱時(shí)抽搐發(fā)作,，表現(xiàn)為雙眼凝視,，口唇發(fā)紺，四肢強(qiáng)直伴抽動(dòng),，意識(shí)喪失,，持續(xù)10 min緩解。6個(gè)月接種“百白破”疫苗后再次于發(fā)熱時(shí)出現(xiàn)抽搐（體溫38℃）發(fā)作,，形式同前,。8個(gè)月時(shí)再次發(fā)熱后出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為右側(cè)肢體抽動(dòng),，雙眼上翻,，意識(shí)喪失持續(xù)1～2 min緩解。次后發(fā)熱時(shí)均有抽搐發(fā)作(T>38℃),，曾有一次于洗熱水澡也發(fā)作,。8個(gè)月時(shí)開始口服卡馬西平，2周后發(fā)作增多,，2～3天一次,，無(wú)熱時(shí)亦有發(fā)作，有時(shí)表現(xiàn)為目光呆滯,，發(fā)愣數(shù)秒,。減停卡馬西平,，換用托吡酯（妥泰）治療,，愣神消失，但發(fā)熱時(shí)仍有抽搐發(fā)作,，形式表現(xiàn)為局灶性發(fā)作伴泛化,，意識(shí)喪失時(shí)間縮短為1～2 min。共發(fā)作10余次,。逐漸減停托吡酯,，1歲10個(gè)月加用丙戊酸鈉治療,，抽搐加重，多為無(wú)熱發(fā)作,，表現(xiàn)四肢強(qiáng)直陣攣,，1 min緩解，約3天一次,，瞬間的愣神一日數(shù)次,。2羅時(shí)加服拉莫三嗪，1個(gè)月后,，愣神消失,，但有局灶性發(fā)作或伴全身泛化，4～5天一次,。將丙戊酸鈉加量,，減停拉莫三嗪，抽搐次數(shù)減少,，最長(zhǎng)一次間隔一個(gè)月無(wú)發(fā)作,。為進(jìn)一步控制發(fā)作，2歲7個(gè)月時(shí),，重新加服拉奠三嗪,，但發(fā)作反而增加，每周一次,。2歲9個(gè)月時(shí)漸停拉莫三嗪,，僅服丙戊酸鈉，本次為生酮飲食住院治療?，F(xiàn)語(yǔ)言稍落后,，智力運(yùn)動(dòng)與同齡兒相符。既往史和家族史：G3PI,，臍帶繞頸足月剖宮產(chǎn),，出生體重3.3 kg，身長(zhǎng)50 cm,。母親30歲,，父親32歲時(shí)生患兒?；純罕硇钟袩嵝泽@厥史,。查體：左下肢及臀部見2塊大片不規(guī)則咖啡牛奶斑，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常,。

輔助檢查：頭顱MRI,、CSF及尿代謝篩查：腦電圖檢查示背景為全導(dǎo)彌漫性3～5 Hz中一高波幅混合節(jié)律；睡眠期雙側(cè)中央?yún)^(qū)少量中-高波幅尖波,、尖慢波散發(fā),。SCNIA基因分析顯示攜帶新發(fā)突變c．5626C>T(p. Gln1876Ter)（見下圖）,，父母驗(yàn)證未見該突變。