一位70歲女性，肝部分切除后肝門膽管癌血管重建,，狀態(tài)：肝動脈胃支急診結(jié)扎后,，精神狀態(tài)改變,。

軸向擴散加權(quán)圖像（A）和相應(yīng)的ADC圖（B）顯示雙側(cè)丘腦，島狀皮質(zhì)和扣帶回中的擴散減少,。軸向FLAIR圖像（C）顯示擴散減少區(qū)域的高信號,。

答案：高氨血癥腦病

高氨血癥是意識障礙的主要原因, 多數(shù)病例伴有血氨水平增高而無肝功能損害改變。高氨血癥誘發(fā)腦病是血氨對星形膠質(zhì)細胞的毒性作用所致, 其機制可能為:

(1) 抑制星形膠質(zhì)細胞對谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受損, 細胞外谷氨酸聚積增多, 從而導(dǎo)致神經(jīng)元興奮毒性損傷;

(2) 細胞外谷氨酸聚積導(dǎo)致星形膠質(zhì)細胞谷氨酸受體下調(diào),加重了細胞功能損傷;谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成則減少, 使神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞對缺氧損傷更加敏感;

(3) 星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺生成增多而釋放減少, 使細胞內(nèi)滲透壓增高, 引起細胞水腫, 細胞能量代謝障礙, 最終導(dǎo)致腦水腫, 顱內(nèi)壓增高,。另外, 某些眾所周知的危險因素可能起到重要作用, 如基礎(chǔ)血氨水平, 潛在的酶缺乏以及飲食結(jié)構(gòu), 這些必定會影響到丙戊酸鈉水平及高血氨之間的聯(lián)系,。

在臨床上面，更多見到的病例是丙戊酸鈉在治療癲癇過程中,，可致高氨血癥腦病 (valproate-induced hyperammonemic encephalopathy, VHE) , 是丙戊酸鈉少見副作用, 患者表現(xiàn)為癲癇發(fā)作加重、共濟失調(diào),、撲翼樣震顫及意識障礙甚至昏迷, 如能及早識別停用丙戊酸鈉, 損害程度可能是短暫可逆的,。

丙戊酸鈉致非肝功能異常性高氨血癥腦病性意識障礙, 與藥物濃度無關(guān), 呈丙戊酸劑量非依賴性, 而與血氨濃度相關(guān)。當血氨濃度升高時可引起VHE, 但并不是所有血氨升高者都會發(fā)生VHE, 輕度一過性血氨升高無癥狀者, 無需停藥,。當升高程度較高, 出現(xiàn)昏睡,、昏迷等意識障礙者立即予以停藥、L-肉堿或血液透析等治療,。

丙戊酸鈉致VHE的發(fā)病機制目前尚不完全清楚, 高氨血癥是意識障礙的主要原因, 多數(shù)病例伴有血氨水平增高而無肝功能損害改變,。有報道稱可能與以下途徑有關(guān):

(1) 氨基甲酰磷酸合成酶-1 (CPS-1) 途徑, CPS-1是體內(nèi)尿素合成反應(yīng)中氨與CO₂合成氨基甲酰磷酸反應(yīng)的關(guān)鍵酶, 丙戊酸可抑制CPS-1的激活酶N-乙酰谷氨酸 (AGA) 的體內(nèi)合成, 從而使CPS-1活性降低, 影響尿素合成, 血氨升高;

(2) 丙戊酸鈉是一種短支鏈飽和脂肪酸, 分解代謝過程肉堿促進脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化供能, 丙戊酸可促進肉堿經(jīng)尿液排出, 致使體內(nèi)肉堿含量下降, 丙戊酸代謝時間延長;

(3) VHE患者可能存在鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶的基因缺失, 尿素合成缺陷, 患者尿中乳清酸排除增加, 血液中銨鹽,、谷氨酰胺,、丙氨酸升高, 瓜氨酸濃度降低;

(4) 谷氨酰胺在腦組織固定和轉(zhuǎn)運氨的過程中起著重要作用。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺分解代謝的關(guān)鍵酶,。丙戊酸及其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟代謝時可促進谷氨酰胺重吸收增加, 同時可刺激谷氨酰胺酶活性增加, 谷氨酰胺分解代謝增加, 體內(nèi)游離氨濃度升高, 從而引起腦高級功能的損害;

(5) 丙戊酸鈉可抑制GABA降解過程, 使腦內(nèi)GABA濃度升高, 從而控制抽搐,。丙戊酸鈉及其代謝產(chǎn)物具有抑制鳥氨酸羧基轉(zhuǎn)移酶和羧基-磷酸合成酶的作用, 患者鳥氨酸脫羧酶和羧基-磷酸合成酶缺乏時, 易誘發(fā)血氨升高。

癲癇患者服用丙戊酸鈉后出現(xiàn)任何形式的意識障礙均應(yīng)考慮發(fā)生VHE的可能, 其VHE臨床特點表現(xiàn)為:

(1) 通常是服用丙戊酸鈉數(shù)天或數(shù)周之后癲癇發(fā)作次數(shù)增加以及腦電圖彌漫性慢波與癲癇樣放電增多;

(2) 出現(xiàn)不同程度的意識障礙, 嚴重者可呈昏迷狀態(tài), 兒科患者更易出現(xiàn)興奮和攻擊行為等精神行為異常, 以后可發(fā)展為共濟失調(diào),、撲翼樣震顫;

(3) 腦電圖可見以θ和δ為主的廣泛慢波, 前額部可呈現(xiàn)周期性爆發(fā)的高振幅δ活動和三相波;

(4) 與藥物劑量無關(guān), 停藥后腦病癥狀很快消失及腦電圖異?；謴?fù);

(5) 血氨或谷氨酰胺水平升高。因此, 在癲癇治療過程中如出現(xiàn)上述癥狀要考慮可能誘發(fā)VHE, 切不可盲目認為藥物劑量不足而增加抗癲癇藥物劑量或合用其他抗癲癇藥物,。

對于臨床上服用丙戊酸鈉出現(xiàn)上述現(xiàn)象應(yīng)考慮為VHE, 停用丙戊酸鈉是最基本的方法, 一般停藥后1d至數(shù)天, 患者意識會出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn), 也有停藥較長時間才恢復(fù),。如果血氨濃度增加繼發(fā)嚴重的臨床癥狀, 可采取血液透析治療, 同時補充左旋肉堿可明顯改善丙戊酸鈉相關(guān)的毒性反應(yīng), 加速脂酰輔酶-A向線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)移氧化,體內(nèi)ATP合成功能增加, 加速肝臟尿素循環(huán)。

VHE可以發(fā)生在丙戊酸鈉單藥治療癲癇的患者, 更常與其他抗癲癇藥物尤其是與苯巴妥和苯妥英鈉合用易引起急性VHE, 可能與此藥物對尿素循環(huán)的協(xié)同抑制效應(yīng)有關(guān),。此外托吡酯抑制尿素循環(huán), 與苯巴妥合用可以引起VHE的發(fā)生, 在治療偏頭痛時同樣也可以誘發(fā)VHE,。