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▎Armstrong 腫瘤新抗原（neoantigen）是腫瘤細(xì)胞蛋白編碼區(qū)突變產(chǎn)生的新抗原，僅存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi),。相比于腫瘤相關(guān)抗原（TAA）在腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞是多與少的區(qū)別,，腫瘤新抗原則是有和無(wú)的區(qū)別。理論上,，腫瘤新抗原的靶向療法會(huì)更安全,。腫瘤免疫療法的進(jìn)展中，MSI-H/dMMR已經(jīng)成為重要的預(yù)后Marker，2017年5月,，Keytruda獲批用于治療MSI-H/dMMR癌癥,，具有里程碑意義，精準(zhǔn)治療已經(jīng)進(jìn)入走到臺(tái)前,。針對(duì)這些腫瘤新抗原的轉(zhuǎn)化研究,，也越來(lái)越多的涌現(xiàn)。
2014年,，Science期刊發(fā)表了腫瘤新抗原DC疫苗的研究文章,，可以顯著提高腫瘤新抗原特異性T細(xì)胞的響應(yīng)。
2015年,，Rosenberg課題組在Science期刊發(fā)表了腫瘤新抗原特異性CD4 T細(xì)胞療法治療一例上皮腫瘤患者的文章,。
腫瘤新抗原理論上的可行性已經(jīng)走通，真正轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案仍需跨越許多瓶頸,，包括腫瘤新抗原的準(zhǔn)確鑒定,，腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的來(lái)源等。
針對(duì)腫瘤新抗原的治療,，包括新抗原治療疫苗,、經(jīng)新抗原活化的T細(xì)胞療法（天然TCR，多特異性）,、新抗原特異性的TCR-T療法（高親和力的單TCR）,。由于新抗原療法強(qiáng)調(diào)的是個(gè)體化治療，也就是每個(gè)患者的Neoantigen可能都是不一樣的,，因此這幾種治療方法的復(fù)雜度是依次增加的,。NEON和Gritstone主要開(kāi)發(fā)腫瘤新抗原治療疫苗，即鑒定每個(gè)患者的Neoantigen,，然后制備多肽或mRNA疫苗,，刺激患者特異性該新抗原的T細(xì)胞大量增殖，進(jìn)而殺傷患者體內(nèi)表達(dá)neoantigen的癌細(xì)胞,。由于治療疫苗刺激T細(xì)胞增殖需要幾周甚至更長(zhǎng)的時(shí)間,，因此主要作為術(shù)后輔助療法或免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療。
NEON已經(jīng)被BioNtech收購(gòu),，腫瘤新抗原治療疫苗采用mRNA的形式,。iNeST已經(jīng)進(jìn)入二期臨床階段，與羅氏達(dá)成合作,，與PD-L1抗體等聯(lián)合治療,。
對(duì)于高危黑色素瘤，BNT121治療的13例患者,，9例疾病無(wú)進(jìn)展。
BioNtech與羅氏對(duì)腫瘤新抗原mRNA疫苗的數(shù)據(jù)充滿信心，1期多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組770例,，治療晚期黑色素瘤的2期臨床計(jì)劃入組132例,。
Gritstone的腫瘤新抗原疫苗采用SAM載體的RNA疫苗形式，治療方案先經(jīng)過(guò)chAdV載體刺激免疫系統(tǒng),，然后注射SAM載體的RNA疫苗,。
所有經(jīng)新抗原疫苗治療的患者，都產(chǎn)生了較強(qiáng)的特異性T細(xì)胞響應(yīng),。
Gritstone的新抗原疫苗包括GRANITE,，SLATE，其中GRANITE為針對(duì)每個(gè)患者鑒定新抗原,，SLATE為采用一些高發(fā)的共享新抗原,。
由于BioNtech與Gritstone均采用疫苗形式，不涉及細(xì)胞治療,，因此不涉及自體免疫細(xì)胞的分離,。華大吉諾因?yàn)閲?guó)內(nèi)腫瘤新抗原療法的先驅(qū)，同時(shí)開(kāi)發(fā)DC疫苗,、TSA-CTL,、和Neo-T療法。
由于吉諾因的腫瘤新抗原療法都涉及自體免疫細(xì)胞的分離,，因此都是自體療法,。作為測(cè)序公司，華大在體細(xì)胞突變庫(kù)與算法方面具有優(yōu)勢(shì),，這也是其發(fā)展腫瘤新抗原療法的背景條件,。
華大吉諾因最先推進(jìn)的是腫瘤新抗原DC疫苗，即鑒定neoantigen后,，由患者自體的DC細(xì)胞遞呈抗原肽,，作為治療疫苗。作用機(jī)制與BioNtech的mRNA疫苗類似,，但采用DC細(xì)胞疫苗的形式,。兩相比較，DC疫苗需要自體細(xì)胞,，相比mRNA疫苗應(yīng)該沒(méi)有優(yōu)勢(shì),。
TSA-CTL通過(guò)DC呈遞新抗原肽，體外刺激患者T細(xì)胞（PBMC中的T細(xì)胞）,，最后將新抗原特異性的T細(xì)胞注射給患者,。雖然為復(fù)雜的細(xì)胞療法，但與mRNA疫苗或DC疫苗相比,，這種療法是已經(jīng)活化,、增殖的新抗原特異性T細(xì)胞，可以作為單藥治療。
華大吉諾因的Neo-T療法也已經(jīng)啟動(dòng)臨床,，根據(jù)有限的公開(kāi)信息,，Neo-T可能為單特異性的TCR-T療法。也就是,，針對(duì)每個(gè)患者鑒定的新抗原,，篩選高親和力的TCR，并構(gòu)建TCR-T,。傳統(tǒng)的TCR-T或CAR-T都是針對(duì)特定的腫瘤相關(guān)抗原（TAA）,，先構(gòu)建好成熟的TCR或CAR，再對(duì)每個(gè)患者的T細(xì)胞基因工程嵌入TCR或CAR,。對(duì)于腫瘤新抗原,，如果每個(gè)患者都進(jìn)行完整了鑒定抗原、篩選特異性TCR,、構(gòu)建TCR-T,，似乎成本和制備周期都不可承受。因此,，Neo-T應(yīng)該相對(duì)TCR-T有一些簡(jiǎn)化,、模式化的篩選和制備流程，以達(dá)到可行性,。
腫瘤新抗原療法的核心仍在于新抗原的鑒定,，而腫瘤新抗原特異性的疫苗、T細(xì)胞與傳統(tǒng)的T細(xì)胞疫苗,、TCR-T療法是類似的,。當(dāng)然，針對(duì)neoantigen的T細(xì)胞療法,，在新抗原鑒定,、特異性T細(xì)胞篩選、增殖方面都存在較多瓶頸,，形成較高的技術(shù)門檻,。
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