近日,，醫(yī)藥巨頭阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布,，雙方達(dá)成合作開發(fā)協(xié)議，共同開發(fā)靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）DS-1062,，這一合作總計金額可達(dá)60億美元,，這反映阿斯利康對DS-1062潛力的肯定。而今年4月美國FDA加速批準(zhǔn)Immunomedics公司開發(fā)的靶向TROP2的ADC藥物Trodelvy（IMMU-132）上市,，治療晚期三陰性乳腺癌患者,，這也是首款獲得FDA批準(zhǔn)的靶向TROP2的ADC藥物。目前還有多家生物醫(yī)藥公司在開發(fā)靶向TROP2的ADC藥物,。TROP2靶點為何如此火熱,？靶向TROP2的ADC藥物能否用于肺癌治療？療效如何,？

TROP2是由TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白,，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子2（TACSTD2）。以往研究表明,，它在人體健康組織中有不同水平的表達(dá),，表達(dá)水平最高的是乳腺、腎臟,、以及胰臟的上皮組織,。無論TROP2在健康組織中的表達(dá)水平如何，它在多種腫瘤中的表達(dá)水平都會顯著升高,，包括乳腺癌,、肺癌、胃癌,、結(jié)腸直腸癌,、胰腺癌、前列腺癌,、宮頸癌,、頭頸癌和卵巢癌等。TROP2的高度表達(dá)在腫瘤生長過程中起到關(guān)鍵作用,，而且還與更具侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān),。在肺癌中，不論腺癌,、鱗癌還是小細(xì)胞肺癌TROP2表達(dá)均有升高,。

由于TROP2在多種實體瘤中廣泛表達(dá)，又是位于細(xì)胞表面,，能夠被抗體有效識別的蛋白,，因此它成為ADC研發(fā)的熱門靶點之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫(yī)治多種癌癥類型,。

癌癥的抗體偶聯(lián)（ADC）藥物一般是將單抗隆抗體和化療藥物結(jié)合起來,，可以通過單抗將化療藥物精準(zhǔn)投送到表達(dá)特定蛋白的腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，被稱為“魔術(shù)子彈“,。目前研究推進(jìn)比較快的靶向TROP2的ADC藥物有Immunomedics公司研發(fā)的Trodelvy（IMMU-132）和第一三共的DS-1062,。

IMMU-132通用名為Sacituzumab govitecan，商品名為Trodelvy,，是首個獲批的靶向TROP2的ADC藥物,。IMMU-132由靶向TROP2的Sacituzumab和化療藥SN-38組成。這個SN-38是伊立替康的代謝產(chǎn)物,，毒性是伊立替康的3倍,， Immunomedics公司開發(fā)的連接子能夠讓一個Sacituzumab搭載多達(dá)七個SN-38，并能保護(hù)SN-38的活性,。在動物模型中,，與接受伊立替康治療相比,，IMMU-132能夠?qū)⑼端偷侥[瘤附近的SN-38水平提高120倍。

| IMMU-132后線治療非小細(xì)胞肺癌

一項單臂多中心臨床研究納入54例晚期非小細(xì)胞肺癌患者,，83%為非鱗癌,，全部為含鉑化療耐藥，74%至少接受過一種紫杉醇類化療藥,，33%接受過免疫治療,，32%接受過抗EGFR靶向治療，可以說入組患者常規(guī)療法已經(jīng)基本無效了,。

入組患者接受IMMU-132治療,，劑量為8mg/kg或10mg/kg，第1和第8天靜脈滴注,，每21天一個治療周期,，多數(shù)患者接受10mg/kg治療 。結(jié)果47例可評估療效,，9例部分緩解,，客觀緩解率19%，這9例部分緩解患者中位持續(xù)緩解時間為6個月,。部分緩解+疾病穩(wěn)定至少4個月的患者為29例,，臨床獲益率43%,。中位無進(jìn)展生存期為5.2個月,，中位總生存期9.5個月。

圖一 接受IMMU-132治療的非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤變化和持續(xù)治療時間

7例鱗癌患者中,，3例目標(biāo)病灶縮小了30%以上,，其中1例部分緩解，2例疾病穩(wěn)定,。

先前接受過免疫治療的18例患者中14例可評估療效,，2例（14%）患者部分緩解，5例疾病穩(wěn)定超過4個月,，這表明免疫治療耐藥的難治性患者也能從IMMU-132治療獲益,。

安全性方面，發(fā)生率≥5％的嚴(yán)重不良反應(yīng)（≥3級）為中性粒細(xì)胞減少癥（28％）,，白細(xì)胞減少癥（9％）,，肺炎（9％），腹瀉（7％）,，惡心（7％）和疲勞（6 ％）,，但只有兩例患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（4％）。

中性粒細(xì)胞減少是減少藥物劑量的主要原因,，在54例患者中有23例（43％）需要減少藥物劑量,，其中15例在第1或2治療周期減量,，8例在以后的治療周期減量。在最初減少藥物劑量的23例患者中只有3例需要進(jìn)一步減量,。

不良反應(yīng)導(dǎo)致早期治療終止的有2例患者,，一例是在治療8周期后出現(xiàn)3級肺炎后終止治療，另一例在治療兩周期后因3級復(fù)發(fā)性瘙癢終止治療,。

并無證據(jù)支持TROP2表達(dá)高低與療效有關(guān),。

| IMMU-132后線治療小細(xì)胞肺癌

一項I/II期臨床研究納入31例晚期小細(xì)胞肺癌患者，28例患者療效可評估,，這些患者先前接受的化療方案中位數(shù)為2.5個,，所有患者均接受過鉑類和依托泊苷化療，9例患者接受過拓?fù)涮婵祷煛?/span>

8 mg / kg組患者15例,，客觀緩解率15%,，臨床獲益率31%，中位無進(jìn)展生存期2個月,，中位總生存期8.1個月,。

10 mg / kg組患者13例，客觀緩解率31%,，臨床獲益率54%,,，中位無進(jìn)展生存期4.6個月，中位總生存期8.3個月,。

發(fā)生率超過5％的3級及以上與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（33％）和腹瀉（7％）,。

DS-1062由靶向TROP2的單克隆抗體與創(chuàng)新的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）連接起來，DXd具有獨特的作用機(jī)制,，與常見化療藥物伊立替康相比,，活性提高10倍。DXd具有很強(qiáng)滲透細(xì)胞膜的能力,，讓它們在殺傷吞入ADC的腫瘤細(xì)胞之后,，還能夠殺死附近的腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”（bystander effect）,。

DS-1602一個單抗可搭載四個 DXd,，以較低的搭載量保證安全性。在連接子方面,，DS-1602的連接子能夠特異性被腫瘤中高度表達(dá)的溶酶體蛋白酶切割,，更易于在腫瘤內(nèi)釋放DXd。

| DS-1602后線治療非小細(xì)胞肺癌

一項I期臨床研究,，138例晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受DS-1602治療,，86%的患者為非鱗癌，63%的患者至少接受過3線治療，91%的患者接受過含鉑化療,，88%的患者接受過免疫治療,。

入組患者接受DS-1602每3周一次靜脈滴注， 85例患者可評估療效,，總體的客觀緩解率為27%,，大部分患者腫瘤都有縮小，不同劑量的療效如下：

圖二 不同劑量DS-1602后線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的客觀緩解率（ORR）

圖三 不同劑量DS-1602治療后腫瘤隨時間的變化

研究中療效與TROP2表達(dá)水平無關(guān),。

圖四 完全/部分緩解,、疾病穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展患者的TROP2表達(dá)水平比較

研究確定DS-1602的最大耐受劑量為8mg/kg。38%的患者治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),，分別有12%和16%的患者因治療期間不良反應(yīng)暫停用藥和減少藥物劑量,，5%的患者因不良反應(yīng)退組。

治療相關(guān)的3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率20%,，15%為嚴(yán)重,。8例間質(zhì)性肺病可能與治療相關(guān)，其中1例3級,，2例5級（致死）,，2例5級間質(zhì)性肺病分別在第2和第3個治療周期出現(xiàn)。

發(fā)生率超30%的不良反應(yīng)為惡心（44%）,、疲勞（41%）,、口腔炎（34%）、脫發(fā)（33%）,。

今年5月第一三共與默克的子公司簽訂臨床試驗合作協(xié)議,，共同開展DS-1602聯(lián)合帕博利珠單抗（K藥）治療驅(qū)動基因陰性，經(jīng)治的晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究,。

國內(nèi)已有多家生物醫(yī)藥和技術(shù)公司開始開發(fā)靶向TROP2的ADC藥物,。其中，云頂新耀（Everest Medicines）去年與Immunomedics公司達(dá)成獨家許可協(xié)議,，獲得Trodelvy在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的開發(fā)和推廣權(quán)益,。目前,，該公司計劃在2020年~2021年就該產(chǎn)品開展針對轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌三線治療的橋接注冊性試驗、HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌三線治療的注冊性試驗,、轉(zhuǎn)移性尿路上皮細(xì)胞癌二/三線治療的注冊性試驗,，以及亞洲籃子試驗等。另外,，云頂新耀計劃在2021年年底前或2022年上半年在中國提交Trodelvy上市申請,。

此外，百奧泰（BAT8003）、科倫藥業(yè)（SKB264）,、杭州多禧生物（DAC-002）等公司開發(fā)的TROP2 ADC藥物也都已經(jīng)或即將進(jìn)入臨床開發(fā)階段,。