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近期美國(guó)癌癥免疫治療學(xué)會(huì)官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer發(fā)表了一項(xiàng)意大利的回顧性研究，這是首個(gè)研究骨轉(zhuǎn)移對(duì)非小細(xì)胞肺癌免疫治療影響的研究,。

研究結(jié)果顯示：骨轉(zhuǎn)移的患者,，不論是非鱗癌還是鱗癌，不論身體狀態(tài),，不論是否肝轉(zhuǎn)移,，不論是否對(duì)骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行放療，二線或后線納武利尤單抗（O藥）的療效相比非骨轉(zhuǎn)移患者都較差,，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高,，更易出現(xiàn)早期死亡。

20%-30%的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)存在骨轉(zhuǎn)移,，而35%-40%的非小細(xì)胞肺癌患者在病程中發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,。

先前的一些研究顯示骨髓可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞的遷移，因此,，骨髓是潛在影響免疫療法效果的免疫調(diào)節(jié)器官,。

然而目前并沒(méi)有專門的隨機(jī)研究分析骨轉(zhuǎn)移患者接受免疫治療的療效。

為此意大利的研究人員開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究,，分析了骨轉(zhuǎn)移對(duì)納武利尤單抗二線或后線療效的影響,。

研究從意大利的納武利尤單抗擴(kuò)展用藥計(jì)劃納入合資格患者，包括1588例非鱗癌患者,，其中有626例（占39％）發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,；371例鱗癌患者，其中有120個(gè)（32％）是骨轉(zhuǎn)移,。

在非鱗癌患者中,，骨轉(zhuǎn)移患者75歲以上較少，同時(shí)腦轉(zhuǎn)移,、肝轉(zhuǎn)移較多,，而性別、吸煙狀態(tài),、先前接受的治療方案數(shù)量,，以及驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)則與非骨轉(zhuǎn)移患者無(wú)顯著差異。

在鱗癌患者中,，骨轉(zhuǎn)移患者與非骨轉(zhuǎn)移患者基線特征沒(méi)有顯著差異,。

療效方面，在非鱗癌患者中,，骨轉(zhuǎn)移患者中位總生存期（OS）為7.4個(gè)月,，顯著短于非骨轉(zhuǎn)移患者的15.3個(gè)月。

在鱗癌患者中，骨轉(zhuǎn)移患者中位總生存期為5個(gè)月,，也顯著短于非骨轉(zhuǎn)移患者的10.9個(gè)月,。

其他療效指標(biāo)如緩解率，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）等骨轉(zhuǎn)移患者均劣于非骨轉(zhuǎn)移患者,，詳見(jiàn)下表：

（圖一 患者療效表）

考慮到患者身體狀態(tài)以及肝轉(zhuǎn)移也會(huì)影響免疫治療療效,，因此研究人員也分析了PS評(píng)分為0，即身體狀態(tài)良好的患者群以及肝轉(zhuǎn)移患者群中骨轉(zhuǎn)移對(duì)O藥療效的影響,。

分析結(jié)果顯示PS評(píng)分為0的患者群中,，不論非鱗癌還是鱗癌,，骨轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期都顯著縮短,，而在肝轉(zhuǎn)移患者群中，骨轉(zhuǎn)移的非鱗癌患者中位總生存期也顯著縮短,。

（圖二 總生存期曲線）

藍(lán)色為非骨轉(zhuǎn)移,，黃色為骨轉(zhuǎn)移，C為PS=0的非鱗癌,，D為PS=0的鱗癌,，E為肝轉(zhuǎn)移的非鱗癌，F(xiàn)為肝轉(zhuǎn)移的鱗癌

此外在EGFR突變的非鱗癌患者群中,，骨轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期相比非骨轉(zhuǎn)移患者顯著縮短,。

（圖三EGFR 突變非鱗癌患者群的生存曲線圖）

藍(lán)色為非骨轉(zhuǎn)移，黃色為骨轉(zhuǎn)移,，上為無(wú)進(jìn)展生存期曲線,，下為總生存期曲線。

多因素分析顯示,，在接受O藥治療的患者中,，不論非鱗癌和鱗癌，骨轉(zhuǎn)移都與死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān),，與肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移一樣是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素,。

姑息性放療是骨轉(zhuǎn)移常用的治療方案，研究人員也分析了放療能否改善骨轉(zhuǎn)移患者的O藥療效,。

結(jié)果與未經(jīng)放療的骨轉(zhuǎn)移患者相比,，接受過(guò)放療的骨轉(zhuǎn)移患者的客觀緩解率（ORR）、中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）以及中位總生存期（OS）均無(wú)顯著差異,。

 （圖四 放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者療效的影響）

BoM+/RT+為放療過(guò)的骨轉(zhuǎn)移患者,，BoM+/RT-為未經(jīng)放療的骨轉(zhuǎn)移患者

骨轉(zhuǎn)移患者O藥治療期間早期進(jìn)展或死亡比例較高，早期的定義為O藥治療開(kāi)始3個(gè)月內(nèi),，而放療也不能降低骨轉(zhuǎn)移患者O藥治療期間早期進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn),。

（圖五）

上圖為骨轉(zhuǎn)移和放療對(duì)O藥治療期間早期死亡（Early Death）和早期進(jìn)展（Early Progression）的影響。

意大利的這項(xiàng)研究雖然是回顧性研究，也缺乏患者PD-L1表達(dá)和TMB數(shù)據(jù),，但也為我們敲響了警鐘,，骨轉(zhuǎn)移的患者接受免疫治療期間可能更易出現(xiàn)早期的進(jìn)展或死亡，需要密切監(jiān)控病情,。

令人意外的是放療也不能改善骨轉(zhuǎn)移患者的O藥療效,，因此對(duì)于骨轉(zhuǎn)移患者的免疫治療，可能需要考慮聯(lián)合貝伐珠單抗或化療,。

意大利的這項(xiàng)回顧性研究也提示研究人員,，未來(lái)開(kāi)展免疫治療的前瞻性研究需要將骨轉(zhuǎn)移作為一個(gè)獨(dú)立的分層因素。

參考資料：

Lorenza Landi et al. Bone metastases and immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer volume 7, Article number: 316 (2019).

https://jitc./articles/10.1186/s40425-019-0793-8#MOESM2

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