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作者 | 貝爽 AI在生物科學(xué)領(lǐng)域再次取得重大突破,！ 美國(guó)時(shí)間10月30日，谷歌母公司Alphabet旗下人工智能公司DeepMind公開(kāi)宣布,，生物學(xué)界50年來(lái)的重大難題——蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)，已被其成功攻克,。 而攻克這一難題的正是其2018年一經(jīng)推出便震驚科學(xué)界的AI系統(tǒng)——AlphaFold,。 DeepMind在官方博客中稱(chēng)：AlphaFold的最新版本，在通過(guò)氨基酸序列精確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)方面,，已經(jīng)獲得權(quán)威蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)評(píng)估機(jī)構(gòu)（Critical Assessment of protein Structure Prediction,，CASP）的認(rèn)可。 此消息一出,，立刻登上了Nature雜志封面,，標(biāo)題直接評(píng)論為：“它將改變一切,！”。 同一時(shí)間,，谷歌CEO兼首席執(zhí)行官桑達(dá)爾·皮查伊 （Sundar Pichai）,、斯坦福教授李飛飛、馬斯克等眾多科技大佬也在第一時(shí)間轉(zhuǎn)推祝賀,！ 那么這場(chǎng)驚動(dòng)科技圈,、生物學(xué)界和科學(xué)界的重大突破，到底是一項(xiàng)怎樣的研究,？ 1 AlphaFold：攻克50年生物學(xué)難題 首先要了解為什么要預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu),？ 眾多周知，蛋白質(zhì)對(duì)于生命至關(guān)重要,。幾乎所有疾病,，包括癌癥、癡呆癥都與蛋白質(zhì)的功能有關(guān),。而蛋白質(zhì)的功能由它的3D結(jié)構(gòu)決定,。 1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）曾提出，基于蛋白質(zhì)的1D氨基酸序列可計(jì)算并預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu),。 但一個(gè)現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)是,，蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)在形成之前會(huì)有數(shù)以?xún)|計(jì)的折疊方式。 美國(guó)分子生物學(xué)家Cyrus Levinthal指出,，如果用蠻力來(lái)計(jì)算蛋白質(zhì)所有可能的構(gòu)型所需要的時(shí)間可能比宇宙的時(shí)間都要長(zhǎng),，一個(gè)典型的蛋白質(zhì)可能有10∧300種可能的構(gòu)型。 因此,，從1972年至今,，如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的折疊方式一直是生物學(xué)界的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。 然而,，困擾生物學(xué)界50年的重大挑戰(zhàn)昨日被DeepMind的成功攻克,。該公司的最新AlphaFold系統(tǒng)，在第14次CASP評(píng)估中的總體中位數(shù)得分達(dá)到了92.4GDT,。 這意味著AlphaFold預(yù)測(cè)的平均誤差（RMSD）僅為1.6 埃（1埃等于0.1nm）,，相當(dāng)于一個(gè)原子的寬度。 更重要的是,，即使對(duì)于最具挑戰(zhàn)性的蛋白質(zhì)——自由建模類(lèi)蛋白質(zhì) ,，AlphaFold的中值得分也達(dá)到87.0 GDT CASP中自由建模類(lèi)預(yù)測(cè)精度值不斷提高（GDT）  自由建模類(lèi)蛋白質(zhì)靶標(biāo)的兩個(gè)示例 對(duì)此，CASP主席John Moult教授在新聞發(fā)布會(huì)上說(shuō),，
需要說(shuō)明的是,，CASP是評(píng)估蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)全球范圍內(nèi)最權(quán)威的機(jī)構(gòu),。它由John Moult和Krzysztof Fidelis兩位教授創(chuàng)立于1994年，每?jī)赡赀M(jìn)行一次盲審,。其中,，GDT(Global Distance Test ) 是CASP 用來(lái)測(cè)量預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的主要指標(biāo)，其范圍是從0-100,。 簡(jiǎn)單地說(shuō),，GDT 可以大致地被認(rèn)為是氨基酸殘基在閾值距離內(nèi)與正確位置的百分比，90分左右的 GDT 可以被認(rèn)為是與實(shí)驗(yàn)方法得到的結(jié)果相競(jìng)爭(zhēng)的,。 對(duì)此,，CALICO創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官亞瑟·D·萊文森高度評(píng)價(jià)稱(chēng)：
2 AlphaFold背后的AI機(jī)制 折疊的蛋白質(zhì)可以看作是一個(gè)“空間圖形”,，其中殘基是節(jié)點(diǎn)和邊緊密連接在一起,。 該圖代表了AlphaFold系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型體系結(jié)構(gòu)。該模型對(duì)蛋白質(zhì)序列和氨基酸殘基進(jìn)行操作——在兩種表示之間傳遞迭代信息以生成結(jié)構(gòu),。 這一過(guò)程對(duì)于理解蛋白質(zhì)內(nèi)部的物理相互作用以及它們的進(jìn)化史很重要,。 對(duì)于AlphaFold的最新版本，研究人員創(chuàng)建了一個(gè)基于注意力機(jī)制的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),，經(jīng)過(guò)端到端的訓(xùn)練來(lái)試圖解釋這個(gè)圖的結(jié)構(gòu),，同時(shí)對(duì)它所構(gòu)建的隱式圖進(jìn)行推理。它通過(guò)使用多重序列對(duì)齊 (MSA) 和氨基酸殘基對(duì)的表示來(lái)精化這個(gè)圖形結(jié)構(gòu),。 通過(guò)迭代這個(gè)過(guò)程,，系統(tǒng)可以對(duì)蛋白質(zhì)的基本物理結(jié)構(gòu)做出準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)，并能夠在幾天的時(shí)間內(nèi)確定高度精確的結(jié)構(gòu),。此外,，AlphaFold 還可以使用內(nèi)部置信度來(lái)預(yù)測(cè)每個(gè)預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的哪些部分是可靠的。 AlphaFold系統(tǒng)所使用的數(shù)據(jù),，來(lái)自包括約170,000個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),，以及未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列的大型數(shù)據(jù)庫(kù)。在訓(xùn)練時(shí),，它使用了大約128個(gè) TPU v3內(nèi)核 (大致相當(dāng)于100-200個(gè)GPU) ,，并僅運(yùn)行了數(shù)周。這在當(dāng)今機(jī)器學(xué)習(xí)中使用的大多數(shù)最先進(jìn)的大型模型的上下文中是相對(duì)較小的計(jì)算量,。 3 第二代AlphaFold DeepMind聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席，執(zhí)行官Demis Hassabis表示：“ DeepMind的最終愿景一直是構(gòu)建通用AI,，以此加快科學(xué)發(fā)現(xiàn)的步伐,，幫助我們更好地了解周?chē)氖澜纭薄?br> 此次,，AlphaFold系統(tǒng)攻克50年來(lái)的重大難題，意味著DeepMind又朝這一愿景邁出了堅(jiān)實(shí)的一步,。 2018年,，AlphaFold首次推出便一鳴驚人。在當(dāng)時(shí)參加的“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)奧運(yùn)會(huì)”CASP比賽中,，AlphaFold在所有參賽者中達(dá)到了最高的精確度,，而且是第二名的8倍之多。 經(jīng)過(guò)兩年的努力,，DeepMind基于新的深度學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)體系更新了AlphaFold,，再次刷新了自己的記錄——從60GDT一躍上升為92.4GDT。 而與其他同類(lèi)AI相比,，AlphaFold的準(zhǔn)確率也同樣遙遙領(lǐng)先,。 DeepMind開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)表示，AlphaFold之能夠達(dá)到前所未有的精確度,，其研究方法是受到了來(lái)自生物學(xué),、物理學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的啟發(fā)，另外過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)有關(guān)蛋白質(zhì)折疊的研究成果野發(fā)揮了重要作用,。 作為科學(xué)界的AI工具,，AlphaFold的應(yīng)用場(chǎng)景和價(jià)值已經(jīng)得以顯現(xiàn)。 在今年疫情不斷蔓延下,，DeepMind研究人員利用AlphaFold預(yù)測(cè)了冠狀病毒SARS-CoV-2的幾種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),，包括ORF3a、ORF8等,。 盡管這點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)具有挑戰(zhàn)性且相關(guān)序列很少,，但與實(shí)驗(yàn)確定的結(jié)構(gòu)相比，AlphaFold在兩個(gè)預(yù)測(cè)中均獲得了很高的準(zhǔn)確性,。 除了加深對(duì)已知疾病的了解之外,，AlphaFold的應(yīng)用潛力還將擴(kuò)展到未知的生物學(xué)領(lǐng)域。 由于DNA指定了構(gòu)成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的氨基酸序列,，研究人員從自然界大規(guī)模讀取蛋白質(zhì)序列,，可能要在數(shù)以?xún)|計(jì)的通用蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（UniProt）中進(jìn)行計(jì)數(shù)。更重要的是,，該蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)可能只有約170000存在3D結(jié)構(gòu),。 而AlphaFold這樣的AI技術(shù)可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)尚未確定的蛋白質(zhì)。 引用鏈接：
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