【原】所謂“砒霜”的劇毒，是不懂如何好好用它

上海藥訊 2020-11-27

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上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科

馬詩瑜

相信大家都看過各種古裝劇,，古裝劇里最有名的賜死橋段就是“三選一”：匕首,、毒藥、白綾,。其中這個毒藥往往就是鶴頂紅,。鶴頂紅可不是什么丹頂鶴頭上那個紅紅的東西，鶴頂紅就是尚未提純的三氧化二砷,。古代由于科學(xué)技術(shù)有限,，難以得到較為純凈的三氧化二砷,，因此將紅砒石即不純的三氧化二砷俗稱為“砒霜”,。

三氧化二砷作為歷史久遠(yuǎn)的毒藥，其毒性早已被大眾所認(rèn)知,。目前發(fā)現(xiàn),，三氧化二砷的口服致死量為60mg。慢性中毒時能造成胃腸功能紊亂,，導(dǎo)致周期性結(jié)腸炎,、慢性肝炎，重者可肝硬變,。對黏膜,、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng),、腎和心臟有損害,。因此，是廣為人知,、聞風(fēng)喪膽的毒藥,。

然而，上海就有個走在全世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)先水平的團(tuán)隊使用了三氧化二砷來聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血?。ê喎QAPL）,，且已經(jīng)有多年良好的療效。他們是瑞金醫(yī)院血液科的王振義,、陳竺,、陳賽娟院士團(tuán)隊。該團(tuán)隊提出了赫赫有名的“全反式維甲酸+三氧化二砷”聯(lián)合療法,，已讓APL的總治愈率達(dá)到90%以上,，被海外媒體譽(yù)為“上海方案”。該方案使目前全球的APL患者為此受益，患者說通過只是“吃兩片藥,，吊點水,，過幾周就可以輕松回家”。

其實這個“上海方案”剛開始并沒有“砒霜”,。因為早在上個世紀(jì)80年代中期,，該團(tuán)隊就已經(jīng)找到一個叫全反式維甲酸的維生素A的衍生物，并且首創(chuàng)了全反式維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的歷史,，也非常有臨床療效,。然而應(yīng)用過程中卻發(fā)現(xiàn)，該方法聯(lián)合化療治療的許多病人在幾個月后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)和耐藥性,。因此,，如何進(jìn)行耐藥和復(fù)方的突破呢？

其實,，在古代中醫(yī)藥中,，一直以來都有“以毒攻毒”思想，如：使用全蝎,、蜈蚣功毒散結(jié),，使用蘄蛇治療瘰疬、梅毒,、惡瘡等,。因此，受借鑒于東方哲學(xué)思想的啟發(fā),，及與全國其他優(yōu)秀的科研團(tuán)隊開展合作,，在2000年左右瑞金醫(yī)院陳竺團(tuán)隊開始使用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療APL，目前使用該方案病人的五年生存率在90%以上,。

APL的遺傳學(xué)特點標(biāo)志是有染色體的t(15,，17)易位，由于易位從而形成了該病的致病基因PML-RARa,。全反式維甲酸主要激活足夠多的必要基因,，使其能夠有效對抗急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞引發(fā)的凝血改變，從而達(dá)到降解致病基因的目的,。而三氧化二砷則直接作用該致病基因的環(huán)狀結(jié)構(gòu)上,，促進(jìn)與泛蛋白連接酶交聯(lián)，從而降解該致病基因,，以達(dá)到促進(jìn)患者血紅蛋白及血小板恢復(fù),。兩者通過不同的作用方式，相輔相成,，從而實現(xiàn)有效治療APL的效果,。

目前,，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2018年1月15日批準(zhǔn)三氧化二砷注射液聯(lián)合維甲酸一線治療存在t(15，17)易位或PML-RARa基因表達(dá)的新確診的低風(fēng)險APL患者,。雖然該方案治療APL確實有效,，然而三氧化二砷畢竟是令人談虎色變的“砒霜”，安全性依然不容忽視,。

應(yīng)用三氧化二砷注射液期間,，病人應(yīng)重視分化綜合征和心臟傳導(dǎo)異常的嚴(yán)重不良反應(yīng)。病人在用藥期間可能出現(xiàn)的癥狀包括發(fā)燒,、呼吸困難,、急性呼吸衰竭、肺部浸潤,、胸腔積液或心包積液,，體重增加或外周水腫，低血壓,，腎,，肝，或多器官功能障礙,。三氧化二砷急性中毒時,，首先引起急性胃腸炎癥狀，表現(xiàn)為惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,、脫水，隨后出現(xiàn)肝膽功能損害,、中毒性肝炎,、凝血功能障礙、神經(jīng)損害等,，嚴(yán)重者可致多器官功能衰竭而致死,。由于三氧化二砷早期急性中毒與胃腸道反應(yīng)癥狀類似，因此病人使用過程中應(yīng)格外予以關(guān)注和監(jiān)護(hù),。三氧化二砷中毒劑量在動物身上的實驗報道發(fā)現(xiàn),，可以引起凝血功能障礙，出現(xiàn)血小板減少,，即出現(xiàn)了古裝劇中所說的 “七竅流血”,。因此，病人在使用的過程也應(yīng)密切關(guān)注血小板的指標(biāo)情況,。