作者 | 楊皓博（微信號(hào)Midlurker2017）

編輯 | 楊皓博

口碑俱佳《我不是藥神》前段時(shí)間火熱上映,，很多人懷著看喜劇的心情走進(jìn)了電影院,，結(jié)果卻心情復(fù)雜地擦干眼淚出來(lái)。電影給我們帶來(lái)了很多感動(dòng),、深思,，同時(shí)讓更多人眼球投向了醫(yī)療,、制藥領(lǐng)域。

電影中呂受益想活著,，聽(tīng)孩子叫聲"爸爸",。

老奶奶想活著，三年把房子"吃"沒(méi)了,。

依然記得那幾句話...

"這世界有一種病沒(méi)藥,，就是窮病。"

"你能保證永遠(yuǎn)不得病嗎,？"

"他才二十歲"

"他只是想活著,，犯了什么罪"

很多人觀影后認(rèn)為藥廠定"天價(jià)藥物"，錯(cuò)在藥廠可他們不知藥廠每款成功的藥品的研發(fā)成本,，包括之前失敗品,，平均一款的上市需要十來(lái)年和幾十上百億，如此巨額的研發(fā)成本,，只能專賣20年,，銷售峰期不過(guò)六七年，藥廠不僅要收回成本,，還要賺出下一款藥品的費(fèi)用,，藥價(jià)不高不行啊。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)米納教授說(shuō)過(guò):“今天一款新藥從關(guān)于它的第一批最重要的論文發(fā)表,，到藥品上市,，大約需要20年的時(shí)間，在這過(guò)程中全部的科研投入至少為20億美元,?！彼运幬飪r(jià)格昂貴怪不了藥企，加上醫(yī)療資源不平衡,，這是中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)普遍的問(wèn)題,。

這個(gè)世界上本沒(méi)有藥神，但是有AI

AI可能是降低藥品價(jià)格的合理途徑之一,，新藥研發(fā)普遍存在著效率低下,、時(shí)間密集、不斷試錯(cuò)的創(chuàng)新過(guò)程,，AI能為其帶來(lái)顯著改觀,。這正是許多人工智能專家所強(qiáng)調(diào)的價(jià)值。

新藥研發(fā)的目標(biāo)是找到可調(diào)控機(jī)體生物學(xué)功能的實(shí)體物質(zhì),，如小分子,、大分子或生物活體等。而實(shí)體物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)首先要精準(zhǔn)的找到疾病相關(guān)的靶點(diǎn)[1],，接著通過(guò)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)設(shè)計(jì),，然而傳統(tǒng)的新藥研發(fā)缺乏優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，一旦出現(xiàn)一個(gè)獲得臨床驗(yàn)證的新靶點(diǎn),，疊羅漢式的前仆后繼并不鮮見(jiàn),，研發(fā)成本也是瘋狂增加。在制藥界這般尷尬的境遇下,，志在尋找新靶點(diǎn)的人工智能的出現(xiàn),， 綜合計(jì)算化學(xué)、物理學(xué)以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)的相關(guān)知識(shí),，進(jìn)行有效的小分子（或者大分子）的篩選與設(shè)計(jì),，從這個(gè)角度人工智能的相關(guān)技術(shù)將大量應(yīng)用于疾病的靶點(diǎn)預(yù)測(cè)、高通量數(shù)據(jù)的分析以及系統(tǒng)生物學(xué)的建模過(guò)程中,。

如Revolutionizing Precision Oncology through Collaborative Proteogenomics and Data Sharing[2]這篇論文中就提出使用了高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的分析技術(shù)以及人工智能的相關(guān)建模方法,，來(lái)挖掘和分析腫瘤相關(guān)的突變位點(diǎn)。

Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation[3]這篇論文中提出用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法來(lái)評(píng)估致癌性去分化程度同時(shí)可以鑒定新靶點(diǎn)和相對(duì)可行的針對(duì)腫瘤分化的靶向療法,。

大家感興趣可以看看上文中兩篇論文,，里面詳細(xì)介紹了人工智能技術(shù)與復(fù)雜疾病靶點(diǎn)分析的方方面面研究。除了以上應(yīng)用之外人工智能中自然語(yǔ)言處理技術(shù)(NLP)可以常見(jiàn)的即利用人工智能分析海量的文獻(xiàn),、專利和臨床結(jié)果,，找出潛在的、被忽視的通路,、蛋白和機(jī)制等與疾病的相關(guān)性,，從而提出新的可供測(cè)試的假說(shuō)，以期望發(fā)現(xiàn)新機(jī)制和新靶點(diǎn),。

由于近年來(lái)深度學(xué)習(xí)對(duì)藥物研究領(lǐng)域也做出了巨大的貢獻(xiàn),，是因?yàn)樯疃葘W(xué)習(xí)這種layer-wise的學(xué)習(xí)模式，天然適合對(duì)圖像這種low-level feature的樣本進(jìn)行表征學(xué)習(xí),。通過(guò)逐層的網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí),，深度學(xué)習(xí)可自動(dòng)學(xué)習(xí)圖像的High-level feature，一定程度上避免了人工進(jìn)行特征工程（Feature Engineering）的繁瑣過(guò)程,。如近年來(lái)發(fā)展的弱監(jiān)督學(xué)習(xí),、小樣本學(xué)習(xí)（one/few-shot learning）乃至零樣本學(xué)習(xí)（zero-shot learning）也逐漸在藥物研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)用。

例如最近斯坦福大學(xué)的Vijay Pande教授嘗試用one-shot learning來(lái)進(jìn)行l(wèi)ow data drug discovery[4]

圖中為小分子編碼成一種適合于one-shot prediction的形式的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),。

文章中介紹了用于藥物發(fā)現(xiàn)的低數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)的任務(wù),，并給出了一種學(xué)習(xí)此類模型的體系結(jié)構(gòu)。

上圖為每個(gè)模型訓(xùn)練的分?jǐn)?shù),，報(bào)告的數(shù)字是均值和標(biāo)準(zhǔn)差,。隨機(jī)度超過(guò)支持集的選擇，20個(gè)支持集重復(fù)實(shí)驗(yàn),。附錄包含所有未執(zhí)行的Sider任務(wù)的結(jié)果,。 s.每一行中平均值最高的結(jié)果將被高亮顯示,。表示法10/10?表示支持10個(gè)正面的例子和10個(gè)負(fù)面的例子。

Tox21.Tox21包括與人類毒性相關(guān)的12個(gè)核受體測(cè)定,。文中訓(xùn)練了Tox21數(shù)據(jù)集收集的模型,，并對(duì)SIDER集合的預(yù)測(cè)精度進(jìn)行了評(píng)估。請(qǐng)注意,，這些集合大致不同,， Tox21檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行核受體檢測(cè)，Sider測(cè)定真實(shí)患者的不良反應(yīng),。

上圖為其余測(cè)定結(jié)果,。在表6, 7和8中報(bào)告了每一個(gè)毒性檢測(cè)的結(jié)果。

再如Molecular de-novo design through deep reinforcement learning[5]將強(qiáng)化學(xué)習(xí)用于小分子生成設(shè)計(jì)

如圖是使用SVM分類器通過(guò)在Scikit-learn中建立在訓(xùn)練集上作為DRD2活動(dòng)的預(yù)測(cè)模型,，來(lái)預(yù)測(cè)對(duì)生物靶標(biāo)具有活性的分子,。

在最近6月份The rise of deep learning in drug discovery[6]這篇論文當(dāng)中詳細(xì)的介紹了當(dāng)前深度學(xué)習(xí)在新藥研發(fā)的主要應(yīng)用以及新藥研發(fā)未來(lái)發(fā)展，感興趣大家可以自行了解~這些論文當(dāng)中主要是藥物研發(fā)領(lǐng)域面向小樣本進(jìn)行的有益嘗試,。

總的來(lái)說(shuō),，人工智能在新藥研發(fā)當(dāng)中有很大的前景其原因如下：（1）人工智能在藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有巨大突破（2）小樣本學(xué)習(xí)的發(fā)展是人工智能發(fā)展的重要方向。

羅氏基因泰克與醫(yī)療行業(yè)數(shù)據(jù)化分析公司GNS Healthcare達(dá)成協(xié)議,，使用 GNS 的 AI 平臺(tái)分析已知療法在腫瘤學(xué)中的功效(主要利用貝葉斯概率推測(cè)腫瘤學(xué)中的療法功效),。GNS Healthcare能把大數(shù)據(jù)、機(jī)器學(xué)習(xí)和仿真技術(shù)結(jié)合起來(lái)判斷疾病預(yù)后效果,，從而輔助醫(yī)療供應(yīng)商進(jìn)行市場(chǎng)決策,。

強(qiáng)生與英國(guó)AI技術(shù)開(kāi)發(fā)和應(yīng)用公司BenevolentAI達(dá)成新藥研發(fā)合作。其核心技術(shù)是一個(gè)叫做JACS (Judgment Augmented Cognition System,，判斷加強(qiáng)認(rèn)知系統(tǒng))的人工智能系統(tǒng)。JACS在運(yùn)算中從論文,、臨床試驗(yàn)中提取大量的數(shù)據(jù),，提取推動(dòng)藥物研發(fā)的知識(shí)，提出新的可被驗(yàn)證的假設(shè),，加速新藥研發(fā),。強(qiáng)生把一些尚處于試驗(yàn)中的小分子化合物轉(zhuǎn)交給了BenevolentAI，進(jìn)行新藥挖掘開(kāi)發(fā),。

默沙東與美國(guó)的Atomwise合作共同構(gòu)建AtomNet技術(shù)平臺(tái),，它每天使用大量的深度學(xué)習(xí)算法和超級(jí)計(jì)算機(jī)工具分析數(shù)百萬(wàn)的潛在療法，從而加快藥物研發(fā)進(jìn)程,。主要針對(duì)的是新藥的有效性和安全性預(yù)測(cè),。

輝瑞通過(guò)IBM的Watson機(jī)器人來(lái)對(duì)大量的文本數(shù)據(jù)進(jìn)行快速分析，使用大量實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),、臨床報(bào)告，用來(lái)尋找潛在藥物,，也就是上文中提到的使用NLP分析海量文本數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)疾病靶點(diǎn)。此外,，輝瑞也將VR技術(shù)帶入新藥研發(fā)領(lǐng)域,，探索VR技術(shù)在藥物研發(fā)的可能性。

GSK與指導(dǎo)藥物研發(fā)的初創(chuàng)公司Exscientia在藥物研發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作,，Exscientia 通過(guò)AI藥物研發(fā)平臺(tái)為GSK的10個(gè)疾病靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新小分子藥物,，并且針對(duì)這些靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)臨床候選藥物。

AI技術(shù)可應(yīng)用于藥物研發(fā)的各個(gè)層面（這里特指靶點(diǎn)篩選,，小分子篩選、設(shè)計(jì),、合成,，成藥性評(píng)估等實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證前階段。大分子藥物設(shè)計(jì)較為復(fù)雜,，不在此次討論范疇）,，各個(gè)大型制藥公司也是積極使用AI應(yīng)用于新藥研發(fā)。

參考文獻(xiàn)：

[1]https://en./wiki/Biological_target#Drug_targets

[2]Rodriguez H, Pennington S R. Revolutionizing Precision Oncology through Collaborative Proteogenomics and Data Sharing[J]. Cell, 2018, 173(3):535–539.

[3]Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation

[4]Altaetran H, Ramsundar B, Pappu A S, et al. Low Data Drug Discovery with One-Shot Learning.[J]. Acs Central Science, 2017, 3(4):283.

[5]Olivecrona M, Blaschke T, Engkvist O, et al. Molecular de-novo design through deep reinforcement learning[J]. Journal of Cheminformatics, 2017, 9(1):48.

[6]Chen H, Engkvist O, Wang Y, et al. The rise of deep learning in drug discovery[J]. Drug Discovery Today, 2018.