腸不僅是人體最大的消化器官，還是人體最大的免疫器官和內(nèi)分泌器官,，以及最主要的神經(jīng)器官之一,。其中腸道微生物是人類消化吸收過程中不可或缺的組分，同時也是人體免疫,、內(nèi)分泌和神經(jīng)功能的必需元件,。腸漏不僅破壞腸腦的消化吸收功能，同時損壞了腸腦的免疫,、內(nèi)分泌和神經(jīng)功能，并可通過免疫,、內(nèi)分泌和神經(jīng)等途徑把損傷擴散到身體其他器官,。上期食與心主要介紹了腸漏對消化系統(tǒng)和消化器官的影響，本期重點介紹免疫系統(tǒng)和免疫功能。

腸是人體最大的免疫器官,，內(nèi)表面積約200平方米,，形成一層隔離外界與體內(nèi)的屏障。腸道粘膜免疫是固有免疫系統(tǒng)的主要構(gòu)成之一,，腸道淋巴組織（GALT）含有的免疫細(xì)胞占整個機體免疫細(xì)胞的70%到80%,。健康的腸道微生物為個體固有免疫和獲得性免疫發(fā)育成熟所必需。而菌群異常和腸漏則會引起腸道免疫異常,，短期腸漏可誘發(fā)局部炎癥,，而長期腸漏則可導(dǎo)致慢性炎癥或持續(xù)低水平炎癥^[1-4]。

炎癥（Inflammation）這個詞聽起來可能有點陌生,，但是上火和發(fā)炎（Inflammation）這兩個詞算是老生常談了,。經(jīng)常有人說“最近老上火”“牙齦發(fā)炎了”，“眼睛有點發(fā)炎”……等等,。發(fā)炎是免疫系統(tǒng)對外界感染的正常必要反應(yīng),，日常生活也不得不像對待感冒一樣對待發(fā)炎。但是慢性炎癥（Chronic Inflammation）雖然聽上去不算嚴(yán)重,，但影響卻不容小覷^[1],。

腸漏不僅導(dǎo)致腸道內(nèi)慢性炎癥/持續(xù)性低水平炎癥，還可引起腸外其他器官慢性炎癥和全身系統(tǒng)性炎癥^[5],。慢性炎癥幾乎是目前已知所有疾病的特點,，參與疾病起始及發(fā)展的各個階段，如IBD,、癌癥,、心血管疾病和自身免疫性疾病^[1]。

盡管如此,，慢性炎癥這個詞聽上去不容易引起重視,，像溫水煮青蛙般緩慢能熬，因而總被輕視,。不過一旦產(chǎn)生自免疫攻擊就讓人不得不警惕了（類似于食物不耐受與食物過敏）,。實際上，腸漏對免疫系統(tǒng)的影響不僅在于引發(fā)緩慢不適的慢性炎癥,，更在于觸發(fā)身體多個器官和部位的自免疫攻擊^[5],。上期食與心介紹過自免疫攻擊發(fā)生在胰腺時的后果（一型糖尿病）,，本期介紹發(fā)生在其他部位的情況,。

腸漏與乳糜瀉

乳糜瀉(Celiac Disease， CD)是一種麩質(zhì)（谷蛋白）不耐受引發(fā)的小腸自免疫疾病,，患者攝入含有谷蛋白的食物后出現(xiàn)腹瀉腹痛,、乏力水腫等各種癥狀,，因而日常不得不嚴(yán)格限制飲食，同時補充營養(yǎng),。乳糜瀉目前影響著世界上1-1.5%人群,，且發(fā)病率還在不斷增加。早期研究人們強調(diào)遺傳基因和感染在CD發(fā)病中的作用,，但最新研究發(fā)現(xiàn),，腸漏和腸道微生物異常在其中發(fā)揮著更為關(guān)鍵的作用^[6]。

腸道滲透性增加時,，食物中的谷蛋白多肽可穿過腸上皮細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi),，被組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（tTg）脫去酰胺基，接著被抗原提呈細(xì)胞表面的HLA-DQ2/8識別,，進(jìn)而引發(fā)Th1,，Th2，Th17等細(xì)胞的免疫反應(yīng),，產(chǎn)生大量促炎癥細(xì)胞因子和抗CD抗體,；谷蛋白多肽還可通過NF-κB通路激活固有免疫反應(yīng)；這些反應(yīng)引起免疫細(xì)胞對腸上皮細(xì)胞的免疫攻擊,，導(dǎo)致腸絨毛萎縮,。而某些益生菌可改變谷蛋白多肽，修復(fù)腸漏,，對患者有一定好處^{[6, 7]},。

腸漏與甲狀腺自免疫疾病

甲狀腺自免疫疾病是最常見的器官自免疫疾病，目前影響著全世界8%以上的人口,，包括橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis,，HT）和格雷夫斯病（Graves’ disease）等,，其中HT也是目前最常見的自免疫疾病,。橋本氏甲狀腺炎的主要特征是甲狀腺單核細(xì)胞浸潤及出現(xiàn)抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶抗體，引起體內(nèi)甲狀腺激素含量降低而促甲狀腺激素含量升高,，導(dǎo)致甲狀腺機能減退,。而格雷夫斯病則是出現(xiàn)抗促甲狀腺激素受體抗體，引起甲狀腺激素合成分泌增加,，從而導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn),。

盡管甲狀腺和腸并非鄰近器官，最新研究發(fā)現(xiàn)微生物可通過神經(jīng)內(nèi)分泌途徑直接影響甲狀腺功能,，即腸-腦（下丘腦-垂體）-甲狀腺軸,。而腸漏及其伴隨的免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)異常均可傳達(dá)到甲狀腺^{[7, 8]},。甲狀腺自免疫患者存在菌群異常,，且在橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯病中均發(fā)現(xiàn)與乳糜瀉患者相同的自身抗體,，即抗組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶抗體(anti-tTg)。因此,，食與心認(rèn)為在甲狀腺自免疫疾病治療中對腸漏修復(fù)具有更好的效果。

風(fēng)濕類問題/骨骼關(guān)節(jié)肌肉問題困擾著多數(shù)現(xiàn)代人（如2/3以上人口可能在生命某一時期出現(xiàn)脖子疼）,，伏案不動久坐的現(xiàn)代工作方式不僅讓人肥胖,，還使得大量人群腰酸背疼脖子難受，加強身體鍛煉是社會和科學(xué)都推薦的解決方法,。但是,，即便認(rèn)識到久坐不動的危害，增加運動的人群中仍有相當(dāng)部分不幸者運動（如走路）后反而出現(xiàn)了關(guān)節(jié)問題,。那么問題出在哪呢,，為什么現(xiàn)代人的關(guān)節(jié)如此脆弱？

傳統(tǒng)觀點多強調(diào)遺傳背景在關(guān)節(jié)肌肉疾病中的作用,，而最新研究顯示早在關(guān)節(jié)肌肉癥狀出現(xiàn)數(shù)年之前,，黏膜免疫失調(diào)已經(jīng)發(fā)生，如腸漏導(dǎo)致的腸黏膜自免疫攻擊,。菌-腸-關(guān)節(jié)軸功能異常在風(fēng)濕病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用^{[9, 10]},，因此食與心認(rèn)為在骨骼關(guān)節(jié)疾的治療中必須考慮腸道微生物的影響，下面以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為例進(jìn)行簡單介紹,。

腸漏與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis ,，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣鞯穆匀碜陨砻庖咝约膊。壳吧袩o有效治療方法,。主要臨床表現(xiàn)為小關(guān)節(jié)滑膜所致的關(guān)節(jié)腫痛,，繼而軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄,，晚期因嚴(yán)重骨質(zhì)破壞,、吸收導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵直、畸形,、功能障礙,。RA目前影響著世界上0.5-2%的人口，且患病人數(shù)以5-10/10萬人的速度逐年遞增,。已有研究顯示,，遺傳基因解釋約16%的RA風(fēng)險，那什么樣的環(huán)境因素誘發(fā)了RA呢,，答案是黏膜免疫異常,，比如腸漏^{[9, 11, 12]}。 

RA患者的腸道菌群明顯不同于健康人群的,。異常的菌群導(dǎo)致進(jìn)入腸道的多糖A和短鏈脂肪酸（SCFAs）減少,，而血清淀粉樣蛋白A（SAA）和三磷酸腺苷（ATP）增加,；前兩者可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）激活，維持免疫穩(wěn)態(tài),；而后兩者則會激活Th1和Th17細(xì)胞,，產(chǎn)生促炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為分泌自身抗體的漿細(xì)胞,，當(dāng)這些免疫細(xì)胞遷移到關(guān)節(jié)組織時會發(fā)生級聯(lián)反應(yīng),，免疫結(jié)果被各種效應(yīng)元件（如巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞,、破骨細(xì)胞,、細(xì)胞因子和蛋白酶等）放大；這些反應(yīng)長期存在時會形成關(guān)節(jié)翳和關(guān)節(jié)炎^{[11, 13]},。 

特別需要強調(diào)的是,，在文中反復(fù)提到的消化道一詞，英文為gut,，并不單指腸道,，而是指從口腔到肛門的整個消化道。上文所說的腸漏并不單指腸道菌群異常和滲透性增加,，還包括口腔菌群異常和口腔黏膜滲透性增加,。除了腸道菌群紊亂，口腔菌群異常同樣可引起骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)炎,，所以經(jīng)?？谇粷?/span>/口臭的個體骨關(guān)節(jié)疾病風(fēng)險也會增加^{[10, 14]}。

自免疫攻擊發(fā)生時,，全身的器官和組織都可能受害,，神經(jīng)系統(tǒng)也不例外。下面食與心以多發(fā)性硬化為例對神經(jīng)系統(tǒng)自免疫疾病進(jìn)行簡單介紹,。

腸漏與多發(fā)性硬化

 多發(fā)性硬化(multiplesclerosis, MS), 是一種最常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變,，患者神經(jīng)髓鞘被自身免疫系統(tǒng)攻擊。早在2010年,，Ochoa-Repáraz就通過動物實驗發(fā)現(xiàn),，MS與腸道菌群密切相關(guān)：單一定植分節(jié)絲狀菌/SFB就可誘發(fā)中樞脫髓鞘，而定植脆弱擬桿菌則有保護(hù)作用,；SFB可促進(jìn)小鼠的幼稚T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞,，分泌促炎癥因子IL-17A從而引發(fā)免疫異常。脆弱擬桿菌（菌的兼性莢膜多糖A）則可促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為Treg,，分泌抗炎癥因子IL-10,，從而提升對髓鞘的免疫耐受^[15]。

新近的研究發(fā)現(xiàn),，MS患者存在明顯的菌群異常和低程度的細(xì)菌易位,。雖然還不清楚腸漏和MS的前因后果,，但已有證據(jù)均提示：菌群異常是MS發(fā)生必不可少的幫兇；通過抗生素,、益生菌和糞便菌群移植（FMT）等方式而調(diào)節(jié)菌群健康即能改善MS癥狀^{[16, 17]},。

不斷積累的研究顯示：自免疫疾病大都與腸道微生物異常和腸漏密切相關(guān)；環(huán)境和飲食等各種因素導(dǎo)致的菌群異常而非遺傳基因變異是近年來自免疫疾病飆升的罪魁禍?zhǔn)?/span>^{[8, 10]},。

研究者已經(jīng)開始考慮針對腸漏,，重建健康菌群來治療這些疾病^{[10, 17, 18]}。食與心認(rèn)為,，在治療中更注重菌群而不是遺傳基因，將會給這些傳統(tǒng)不治之癥帶來更多的正確認(rèn)識和治療希望,。

慢性炎癥變化緩慢或者某些弱感知,、甚至無自覺癥狀很容易讓人忽視，自免疫攻擊反應(yīng)激烈容易引起恐懼,；還有一種常見免疫異常介于兩者之間,，同樣不容忽視，那就是過敏,。過敏是指免疫系統(tǒng)對無害環(huán)境成分產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)從而導(dǎo)致對自身產(chǎn)生損傷的狀態(tài),，除了上期介紹過的食物不耐受和食物過敏，皮膚和呼吸過敏性疾病也極為常見,，比如花粉癥,、蕁麻疹、過敏性鼻炎和過敏性哮喘等,。除了食物過敏和過敏性哮喘等情況,，大部分過敏雖然迅速但并不致命，但發(fā)作時依然讓人非常難受,。那么這些過敏與腸漏有關(guān)嗎,？答案當(dāng)然是密切相關(guān)！皮膚和呼吸道過敏不僅跟皮膚菌群和呼吸道菌群有關(guān),，還跟腸道菌群有關(guān)^[19],，下面食與心以過敏性哮喘為例進(jìn)行簡單介紹。

腸漏與過敏性哮喘

腸免疫細(xì)胞,、免疫成分及細(xì)菌代謝產(chǎn)物可通過淋巴循環(huán)和血液循環(huán)等途徑進(jìn)入呼吸道淋巴結(jié),，影響肺和整個呼吸道的免疫功能，這就是腸-肺軸^[20],。

過敏性哮喘與兒童早期腸道菌群發(fā)育異常有關(guān),。由于出生方式改變（從產(chǎn)道分娩或剖腹產(chǎn)），喂養(yǎng)方式改變（母乳乳頭喂養(yǎng)或奶粉奶瓶喂養(yǎng)）,，飲食改變（大量精加工食品）,，藥物大量使用（如抗生素）和環(huán)境改變等各種因素引起的菌群發(fā)育異常,，可能是目前兒童過敏性哮喘不斷增加的重要原因。如果嬰幼兒1歲前能定植充足的有益共生菌,，日后發(fā)生過敏性哮喘風(fēng)險會明顯降低^[21],。

綜上，腸道微生物是免疫系統(tǒng)必不可少的組分,，菌群異常腸漏時,，免疫細(xì)胞發(fā)育不成熟并分泌大量促炎癥成分。隨著這些異常免疫細(xì)胞和免疫成分遷移到其他部位,，并引起當(dāng)?shù)孛庖叻磻?yīng),，身體各個器官和組織都可能受到傷害。只有擁有健康的菌群（腸道生物屏障）,，人的固有免疫和獲得性免疫才能發(fā)育成熟,，不易出現(xiàn)持續(xù)不適當(dāng)?shù)难装Y/慢性炎癥，不易發(fā)生自免疫攻擊/耐受自身抗原,，不對環(huán)境無害成分做出過度疫反應(yīng)/不過敏,。也就是說，想要提高免疫力,，最好的方法毫無疑問是保護(hù)好腸道菌群,，保持良好的腸免疫能力。

下期食與心將介紹腸漏對免疫系統(tǒng)和免疫功能的影響,，敬請關(guān)注,！

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