 近年,，乳腺癌新研發(fā)了不少靶向HER2的新型ADC藥物，一個接一個帶來療效驚喜,。ADC（antibody-drug conjugates）,，即抗體藥物偶聯(lián)物，由單克隆抗體（mAb）,、偶聯(lián)鏈（linker）,、細(xì)胞毒小分子（cytotoxin，也稱荷載payload）三部分組成,，其中細(xì)胞毒性小分子通過偶聯(lián)鏈連接至單抗,。ADC藥物依靠單抗對腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原的特異性和靶向性到達(dá)腫瘤細(xì)胞，通過內(nèi)吞作用進入細(xì)胞,，偶聯(lián)鏈在細(xì)胞內(nèi)低pH值或溶酶體蛋白作用下斷裂,，釋放出細(xì)胞毒小分子，對腫瘤細(xì)胞進行精準(zhǔn)高效殺傷,。以下來看看乳腺癌五種HER2-ADC藥物,。  一、DS-8201： 可挽救赫賽汀和T-DM1耐藥,，入腦強,，對HER2低表達(dá)也有效 DS-8201（fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）是阿斯利康和第一三共研發(fā)，上個月獲得FDA加速批準(zhǔn)用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者,。這些患者在既往接受過2種以上抗HER2療法的治療,。這也就是說，DS-8201可以治療赫賽?。ㄇ字閱慰梗┖蚑-DM1等耐藥的患者,。 該獲批是基于DESTINY-Breast01的II期多中心研究數(shù)據(jù)。該研究納入了經(jīng)治的HER2陽性晚期乳腺癌患者接受DS-8201治療,。入組患者中有38%為亞裔,。患者既往接受針對晚期疾病的治療中位治療線數(shù)為6（2-27）,，其中100%都用過曲妥珠單抗和T-DM1,，65.8%用過帕妥珠單抗,，54.3%用過其他抗HER2靶向治療，48.9%用過激素治療,，99.5%用過其他治療,。結(jié)果顯示，共有184例患者接受5.4mg/kg的DS-8201,，ICR確認(rèn)的ORR（客觀緩解率）達(dá)到了60.9%,，其中有11例（6%）患者為完全緩解（CR）。DCR（疾病控制率）為97.3%,。臨床獲益率（CBR=CR+PR+SD≥6個月）為76.1%,。中位DOR（緩解持續(xù)時間）為14.8個月。結(jié)果意味著,，在重度經(jīng)治的HER2陽性晚期乳腺癌患者中,，DS-8201都能有非常令人滿意的療效和持久的獲益。  中位PFS（無進展生存期）為16.4個月,。中位OS（總生存期）未達(dá)到,，1年生存率預(yù)估為86%。在24例腦轉(zhuǎn)移患者中,，中位PFS為18.1個月,，說明DS-8201治療腦轉(zhuǎn)移效果可觀。 二,、T-DM1： 首個上市的乳腺癌ADC藥物,，治療赫賽汀耐藥 T-DM1是乳腺癌最早上市的HER2-ADC藥物，由羅氏和ImmunoGen研發(fā),。該藥于2013年獲得FDA批準(zhǔn)上市。2019年3月27日,，T-DM1在中國的上市申請獲得CDE承辦（JXSS1900012,，JXSS1900013），7月納入優(yōu)先審評,，預(yù)計2020第一季度獲批,。 T-DM1最經(jīng)典的EMILIA三期研究納入了接受過赫賽汀和紫杉醇的HER2陽性晚期乳腺癌患者，分為T-DM1組或拉帕替尼+卡培他濱組,。結(jié)果顯示,，T-DM1成功將中位PFS延長了3.2個月（9.6 vs 6.4個月，P＜0.0001）,，同時也將中位OS延長（30.9 vs 25.1個月,，P=0.0037）。兩組的ORR分別為43.6%和30.8%,，T-DM1更優(yōu),，DOR為12.6 vs 6.5個月。  該藥也基于KATHERINE研究獲批用于術(shù)后輔助治療。 三,、RC48： 中國研發(fā)ADC藥物,，亮相國際乳癌大會 RC48是中國研發(fā)的首個ADC藥物，榮昌生物研發(fā),。2019SABCS大會上,，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授團隊公布了RC48-ADC在乳腺癌中的結(jié)果——C001 CANCER和C003 CANCER研究的匯總分析。兩項研究均納入HER2陽性（IHC 3+或IHC 2+和FISH擴增）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,。此次匯總分析包括了所有70例患者,。基線時,，87.1％的患者發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,，78.6％的患者接受了至少兩線化療，47例（67.1%）患者先前曾接受曲妥珠單抗用于新輔助或輔助治療,。近一半患者（42.9％）曾接受過HER2酪氨酸激酶抑制劑治療,，24例患者（34.3％）接受過2種以上HER2靶向治療。ORR為31.4％（22/70）,，臨床獲益率（CBR）為38.6％,，中位PFS為5.8個月。在接受≥1.5 mg / kg劑量的64例患者中,，ORR為34.4％（22/64）,，中位PFS為6.2個月。接受1.5 mg/kg,、2.0 mg / kg和2.5 mg / kg劑量患者的ORR分別為22.2％,、42.9％和36.0％，中位PFS分別為6.2個月,、6.0個月和6.3個月,。  四、ARX788： 后線控制率達(dá)91.7% 浙江醫(yī)院研發(fā)的HER2-ADC新藥ARX788已經(jīng)獲得批準(zhǔn)開展II/III期臨床試驗,。I期臨床試驗在美國,、澳大利亞及中國進行中進行，招募的患者均經(jīng)曲妥珠單抗治療后失敗,，其中47%的患者經(jīng)曲妥珠單抗與拉帕替尼治療失敗,。截至2019年11月20日，ARX788在48位可評估的參與者中的DCR為91.7%（44/48）,，包括19例部分緩解（PR）患者和25例穩(wěn)定（SD）患者,。在該試驗中，患者的響應(yīng)率與ARX788劑量水平相關(guān),，ORR和PFS隨著劑量水平的提高而改善,。ORR從0.33 mg/kg劑量水平的0%增加到1.3 mg/kg的56%,，再到1.5 mg/kg的63%。在所有劑量水平下,，ARX788的耐受性都很好,，沒有觀察到劑量限制性毒性，目前尚未達(dá)到最大耐受劑量,。在51例患者中,，僅有2例3級及以上相關(guān)的不良事件，且這些不良事件是可逆的,。  五,、BAT8001: 治療HER2靶向耐藥初步療效可觀 由百奧泰生物研發(fā)。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的王樹森教授團隊在2019年SABC會上公布了關(guān)于新型藥物BAT8001的一項I期研究結(jié)果,。29例曾曲妥珠單抗,、拉帕替尼或兩者聯(lián)合化療的HER2+晚期或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者每21天接受BAT8001治療，分5個劑量遞增組(1.2 mg/kg,、2.4 mg/kg,、3.6 mg/kg、4.8 mg/kg和6.0 mg/kg),。主要終點是BAT8001的安全性和耐受性,，次要終點是抗腫瘤活性。在6.0 mg/kg,、4.8 mg/kg和3.6 mg/kg組中,，5例患者出現(xiàn)了劑量限制毒性反應(yīng)，最大耐受劑量為3.6mg/kg,。29例患者中有14例(48%)發(fā)生了3級或以上不良事件,，有一定的初步抗腫瘤活性，ORR為38%（11例PR）,。 多種ADC新藥在研 以HER2為靶點的ADC多個藥物正在臨床積極研究中,，國內(nèi)藥企亦不示弱。除了上文提到的百奧泰的BAT8001,、榮昌生物的RC-48，以及上文提到的浙江醫(yī)醫(yī)藥與Ambrx合作的ARX-788,，恒瑞,、復(fù)星醫(yī)藥、復(fù)旦張江,、科倫藥業(yè),、三生制藥、多禧生物等也在進行ADC藥物研發(fā),，但多處于Ⅰ期或更早階段,。百奧泰的BAT8001跳過II期臨床,，成為國內(nèi)首個進入臨床III期的ADC藥物。國內(nèi)ADC項目多扎堆于HER2靶點,，適應(yīng)癥主要是HER2過度表達(dá)的乳腺癌,、胃癌等，期待ADC帶給患者全新的靶向治療時代,。  |
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