胃癌是最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，2018年中國癌癥最新數(shù)據(jù)報告顯示,，胃癌發(fā)病率排第2,，死亡率為第3位[1]。除了高發(fā)病率令人憂心,，胃癌的異質(zhì)性也使其系統(tǒng)性治療進展相對緩慢,。目前，藥物治療是晚期胃癌的主要治療手段,，但化療藥物的療效似乎已達到平臺期,，傳統(tǒng)分子靶向治療進展相對緩慢，晚期胃癌患者從現(xiàn)有治療手段中的獲益依然有限,。

如何提高晚期胃癌患者的治療效果,，為他們帶來更多治療選擇，這是當下面臨的巨大挑戰(zhàn),。作為當前的研究熱點,，已在其他眾多瘤種中大放異彩的免疫療法能否推動胃癌治療的發(fā)展是眼下的關(guān)鍵。

放眼全球,，約75%的胃癌新發(fā)與死亡病例來自亞洲[2],，免疫治療的“第一研”也正始于亞洲。多中心臨床試驗ATTRACTION-2通過對亞洲患者的研究,，首次確立了胃癌免疫治療的有效性與安全性,。

ATTRACTION-2研究納入了493位日本、韓國與中國臺灣三地既往至少二線化療失敗或不耐受的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者：

• 2年隨訪研究結(jié)果顯示,，與安慰劑組相比,，納武利尤單抗可降低38%死亡風險，中位OS分別為4.14個月與5.26個月；

• 納武利尤單抗組1年總生存率為27.3%,，是安慰劑組的2倍,；

• 納武利尤單抗組2年總生存為達10.6%，是安慰劑組的3倍[3],。

基于此項結(jié)果,，納武利尤單抗成為全球首個獲批胃癌適應證的免疫治療藥物，并成為胃癌三線治療新標準,。

同時,，根據(jù)以ATTRACTION-2為首的胃癌免疫治療研究結(jié)果，包括2018 第五版JGCA 日本胃癌治療指南,、2019 ESMO亞洲轉(zhuǎn)移性胃癌指南以及2019 CSCO胃癌診療指南等在內(nèi)的國際國內(nèi)治療指南,，也已將免疫治療作為晚期胃癌三線治療方案進行推薦。在今年4月更新的CSCO胃癌診療指南中,，以納武利尤單抗為代表的單藥PD-1單抗治療的推薦證據(jù)級別更從三級提高至二級,。

對此，潘宏銘教授表示,，提升一級的意義也不容小覷,。所有指南推薦的升級都要從研究數(shù)據(jù)、研究質(zhì)量等方面出發(fā)做綜合權(quán)衡,。好的研究能夠患者真正的獲益,，這指代的是患者在生活質(zhì)量改進的同時，也能承受住藥物的副反應,。ATTRACTION-2研究達到了這樣的結(jié)果,，并實現(xiàn)了部分晚期胃癌患者的兩年長期生存，實可謂不俗的貢獻,。 

由于胃癌的異質(zhì)性體現(xiàn)在種族,、地域甚至是個體之間，胃癌免疫治療對于中國人群的確實療效是否能與亞洲人群的整體療效水平一致,，也是頗受關(guān)注的議題,。今年CSCO大會就ATTRACTION-2研究的中國臺灣地區(qū)亞組數(shù)據(jù)進行了口頭匯報，將這項“中國答案”為更多人所知,。

由中國臺灣亞組分析結(jié)果來看,，納武利尤單抗組總生存期風險比為0.49[4]，降低一半以上的死亡風險,，相比總?cè)巳篛S的HR=0.62,，優(yōu)勢更為突出。長期生存方面,，納武利尤單抗試驗組2年總生存率為10.0%,，1年為20.0%[4]，相比對照組都有明顯的提高，而且安慰劑組數(shù)值早在1年之前就已歸0,，納武利尤單抗治療獲益顯著。

潘宏銘教授在采訪中表示,，中國臺灣與中國大陸的人種同根同源,，血濃于水；且就既往研究結(jié)果而言,，無論是中國大陸還是中國臺灣研究者牽頭進行的試驗,，在監(jiān)測方法相近的情況下，中國臺灣與中國大陸患者群體的疾病分析數(shù)據(jù)基本保持一致,。

因此,，基于ATTRACTION-2研究的中國臺灣地區(qū)亞組生存獲益結(jié)果，潘宏銘教授認為,，接下來最為期待的就是納武利尤單抗用于胃癌三線治療這一方案能夠盡快被獲批,，為更多胃癌患者帶來長期生存的希望。 

尋找更為精準的獲益人群是如今免疫治療研究的一大重點,。目前,，胃癌的免疫治療在生物標志物選擇上，并非完全沒有參考,。2019版《CSCO 胃癌診療指南》在生物標志物檢測的推薦上,，建議評估EB病毒感染狀態(tài)以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）狀態(tài)，同時檢測胃癌組織中PD-1/PD-L1表達狀態(tài)（Ⅱ級推薦,，2A類證據(jù)）,。近期，中山大學腫瘤醫(yī)院徐瑞華教授團隊的研究也發(fā)現(xiàn),，POLE或POLD1可能成為指示胃癌免疫治療生存獲益的新標記物,。

在篩選優(yōu)效人群的同時，免疫聯(lián)合治療是改善療效的第二個方向,。目前在胃癌領(lǐng)域,，部分免疫聯(lián)合方案已經(jīng)公布了研究結(jié)果，更多方案正在研究當中,。潘宏銘教授對之表示,，聯(lián)合將是一個重要的舉措，過去的結(jié)果及現(xiàn)有的經(jīng)驗給我們帶來了很多思考,，未來,，研究者更需齊心協(xié)力共同合作探索。

胃癌之余,，納武利尤單抗在結(jié)直腸癌中的發(fā)展也遵循著精準與聯(lián)合兩大方向,。一方面，著重優(yōu)選人群，由于結(jié)直腸癌分子異質(zhì)性復雜,，病理診斷對于治療選擇尤為重要,。針對MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者，CheckMate-142研究證明納武利尤單抗可帶來有效緩解與生存獲益,，開啟了結(jié)直腸癌免疫精準治療的新時代,。今年新版《CSCO結(jié)直腸癌診療指南》也首次將PD-1抑制劑單藥作為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復基因缺陷（MSI-H/dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的推薦方案。

另一方面,，發(fā)展聯(lián)合方案也是重點,。今年CSCO指南大會對CheckMate-142研究中納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗用于MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者的療效進行了展示。數(shù)據(jù)表明,，與既往單藥治療相比,，聯(lián)合方案的表現(xiàn)更為卓越。

而基于免疫治療的廣譜型治療優(yōu)勢,，精準與聯(lián)合條件之下,，異病同治亦可得以實現(xiàn)。根據(jù)今年ASCO大會報道,，瑞戈非尼與納武利尤單抗聯(lián)合方案用于微環(huán)境穩(wěn)定型（MSS）胃癌及結(jié)直腸癌患者三線治療可獲得40%客觀緩解率[5],，這一結(jié)果對免疫聯(lián)合方案的構(gòu)成帶來了新的啟示。面對不斷發(fā)展的治療可能性,，潘宏銘教授提出,，免疫療法是一門復雜的“科學”，它為生命希望打開了一扇門,，未來更多的希望還需要我們繼續(xù)深入探索,。 

* 目前，尚未有免疫腫瘤治療藥物在中國獲批胃癌以及結(jié)直腸癌適應證,。