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焦曉棟教授主要從三個方面介紹了CDK基因擴(kuò)增泛瘤種治療方面的進(jìn)展 CDK4/6細(xì)胞周期通路簡介 焦教授介紹了參與細(xì)胞周期調(diào)控的核心蛋白：CDK是細(xì)胞周期蛋白激酶,，也是細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的中心環(huán)節(jié)；Cyclin 是細(xì)胞周期蛋白,，是CDK的正調(diào)節(jié)因子,；CKI是細(xì)胞周期蛋白依賴性抑制因子。CDK及其通路中的關(guān)鍵基因有以下幾種： CDK4/CDK6/Cyclin D1/Cyclin D2/Cyclin D3/INK4A/INK4B/pRb,。  并提出了CDKoma的概念：是一類存在CDK及其相關(guān)蛋白存在的編碼基因異常（擴(kuò)增,、突變、缺失……）且可能對CDK抑制劑敏感的一類腫瘤,。CDKoma是腫瘤的臨床研究中受到關(guān)注的領(lǐng)域,，目前CDK抑制劑主要有：Abemaciclib、Palbociclib,、Ribociclib,。 CDKoma的治療 1,、CDK4/6 抑制劑單藥有效 焦教授提到,，在小鼠體內(nèi)研究及臨床前數(shù)據(jù)均提示CDK4/6 抑制劑單藥有效。并分享了本院的一位鼻咽癌患者接受Palbociclib治療后療效達(dá)PR 的案例,。   患者在診斷鼻咽癌后,，一線泰欣生治療后疾病進(jìn)展，NGS檢測發(fā)現(xiàn)CDK4擴(kuò)增后,，接受Palbociclib治療,，療效評價(jià)達(dá)到PR, 而PFS達(dá)到15個月。 院外也有垂體大腺瘤患者接受Palbociclib治療后發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤顯著縮小的案例,。這提示CDK4/6 抑制劑單藥治療有效,。  2、CDK4/6 抑制劑跨瘤種有效 而在跨瘤種方面,，雖然SD大鼠腺癌模型提示提示跨瘤種有效,，但在JUNIPER研究中,，KRAS突變的四期鉑耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者中喜憂參半。相關(guān)的多個跨癌種的研究正在進(jìn)行,。  3,、CDK4/6 抑制劑聯(lián)合治療多種模式正在探索 在聯(lián)合治療方面，焦教授提出了三個聯(lián)合治療策略,，一是聯(lián)合信號通路抑制劑如mTOR抑制劑,、PI3K抑制劑、TRK抑制劑,、EGFR抑制劑,、ALK抑制劑等誘導(dǎo)細(xì)胞由“靜止”走向”衰老”；二是聯(lián)合化療藥物,，如卡鉑,、紫杉醇、阿霉素,、吉西他濱,、培美曲塞等；三是聯(lián)合作用于微環(huán)境的藥物,，如PD-1單抗,、雷莫蘆單抗等。  在Abemaciclib聯(lián)合化療治療四期肺癌的研究中,，Abemaciclib聯(lián)合培美曲塞,、Abemaciclib聯(lián)合吉西他濱、Abemaciclib聯(lián)合雷莫蘆單抗單次或多次使用均達(dá)到理想的血藥濃度,，并且安全性良好,，初步顯示出了有效性。 4,、CDK4/6 抑制劑療效預(yù)測依然是難題 從既往的和近期的乳腺癌的臨床研究中回顧分析了患者的基因檢測水平,，既往研究發(fā)現(xiàn)CCND1擴(kuò)增和P16缺失、CDK4和CDK6表達(dá),、ESR1/PIK3CA突變均不能預(yù)測療效,，而近期研究發(fā)現(xiàn)Cyclin E1 mRNA高表達(dá)者使用Palbociclib療效欠佳。 焦教授還提到,，具有Cyclin-D激活特征的細(xì)胞系（DCAF）對Abemaciclib高度敏感,，這包括CCND1易位、CCND1-3’UTR缺失,、CCND2或CCND3擴(kuò)增,、K細(xì)胞周期蛋白和FBXO31丟失；CDKN2A缺失的細(xì)胞系對Abemaciclib中毒敏感,；NSCLC中SMARCA4/2缺失導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)降低,，對CDK4/6抑制劑敏感,。  Cyclin E1 mRNA高表達(dá)、SMARCA4/2缺失也是可能的負(fù)向,、正向預(yù)測指標(biāo),。 CDKoma的研究進(jìn)展 在最后，焦教授總結(jié)到,，CDKoma是疑難腫瘤診治中的一大片“藍(lán)?！保档门R床醫(yī)生關(guān)注,。而CDK4/6抑制劑單藥及跨瘤種均有效,，聯(lián)合治療模式也正在開展，但如何找到對CDK4/6抑制劑敏感的人群依然是難題,。  |
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