“假如我將身處荒島,，如果選擇隨身攜帶某種藥物的話,，那么可能首先想到的就是它——阿司匹林（aspirin）”

——John A. Baron教授，Dartmouth醫(yī)學(xué)院

     自1853年化學(xué)家查爾斯·弗雷德里克·格哈特將水楊酸鈉以乙酰氯處理,，首次合成出乙酰水楊酸,，乙酸水楊酸（阿司匹林）使用范圍是越來越廣了,。特別是近年來，人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林不僅能鎮(zhèn)痛,，而且在抗血栓、保護(hù)心臟等方面也是一把好手,。1971年英國科學(xué)家約翰·文（John Vame）發(fā)現(xiàn)了阿司匹林能預(yù)防血小板的凝結(jié),，可以減輕血栓帶來的危險。此項研究為其贏得了1982年的諾貝爾獎,。此后人們發(fā)現(xiàn)阿司匹林甚至還能防治癌癥,，藥物的重新定向（Drug repurposing），讓百年老藥長葆青春,。江湖人稱“神藥”,。

有實驗證據(jù)表明，阿司匹林能對免疫檢查點抑制劑有協(xié)同刺激T細(xì)胞介導(dǎo)的抗 腫瘤免疫應(yīng)答,。在腸癌確診前經(jīng)常服用阿司匹林的病人,，如果術(shù)后證實腫瘤細(xì)胞低表達(dá)PD-1，則能從中獲益,。如果需要詳細(xì)了解,，請參閱以下這篇發(fā)在JCO上的文獻(xiàn) 。

血小板會釋放一種抑制抗癌T細(xì)胞活性的分子——TGF-β,，幫助腫瘤穿上“隱身衣”,，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。這也是高血小板癥的腫瘤患者預(yù)后差的原因之一,。當(dāng)聯(lián)合了阿司匹林和氯吡格雷（clopidogrel）這兩種抗血小板藥物進(jìn)行治療后,，攜帶正常血小板且接受了過繼T細(xì)胞療法的黑色素瘤小鼠存活更久，復(fù)發(fā)更少,。研究人員指出,，在他們的實驗中，僅使用抗血小板藥物沒能成功對抗黑色素瘤,。

阿司匹林的抗腫瘤作用,，亦與腫瘤組織是否存在PIK3CA突變有關(guān)。一篇發(fā)表在《新英格蘭雜志》的文獻(xiàn)提示了PIK3CA突變型結(jié)直腸癌患者,，診斷后有規(guī)律地服用阿司匹林與更長的生存期相關(guān),，但PIK3CA基因野生型患者則無此效應(yīng)。通過進(jìn)一步的研究證實,，阿司匹林通過抑制前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶2(PTGS2)(又稱環(huán)氧合酶2,，COX-2)，進(jìn)而下調(diào)PI3K信號活性,，從而起到抑制具有PIK3CA突變腫瘤細(xì)胞的作用,。

PI3K/AKT/mTOR信號通路可以將細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)的信號整合起來,，從而在細(xì)胞代謝、生長,、增殖和生存中發(fā)揮核心調(diào)控作用,。當(dāng)細(xì)胞外生長因子與其受體結(jié)合后，可以促進(jìn)PI3K激活,，使PIP3轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>PIP2,。該轉(zhuǎn)變過程可以被腫瘤抑制因子PTEN負(fù)調(diào)控。

從上述圖表中可以看出 ,，對于PIK3CA基因突變的腸癌患者來說,，初次診斷后服用阿司匹林組相較于不服用阿司匹林組，死亡風(fēng)險下降了82%,。而對于

PIK3CA基因野生型來說,，服用組與對照組二組之間的死亡風(fēng)險的差別沒有顯著性。90例PIK3CA突變的且未使用阿司匹林的批發(fā)部患者中有23例在5年內(nèi)死亡,，但同一時期62例經(jīng)常使用阿司匹林的患者中僅有2例死亡（P<0.001）

國內(nèi)學(xué)者也于今年發(fā)表一篇類似的文章,，采用Meta分析探討服用阿司匹林是否改善結(jié)直腸癌PIK3CA突變患者的預(yù)后。通過對5574例結(jié)直腸癌病例進(jìn)行了Meta分析,，發(fā)現(xiàn)診斷后服用阿司匹林可提高結(jié)直腸癌PIK3CA突變型患者的總體生存率(HR =0.67; 95% CI, 0.48–0.93 ),；而PIK3CA野生型患者并沒有顯著的生存獲益(HR =0.97；95％CI,0.66-1.44 ),。結(jié)論與發(fā)表在新英格蘭雜志上的結(jié)論相一致,，即診斷后服用阿司匹林可改善結(jié)直腸癌PIK3CA突變患者的預(yù)后生存。

針對BRAF突變的腸癌患者,，阿司匹林作用又如何呢,？Dana-Farber癌癥研究所的Reiko Nishihara博士稱，大約10%~15%的結(jié)直腸癌患者存在BRAF基因激活突變,，既往研究提示BRAF激活突變在某些前列腺素的上調(diào)和合成中起到了一定的作用,，可能對阿司匹林的抗癌效應(yīng)不敏感。通過對82,095名女性及45,770名男性的前瞻性隊列研究,，分析了使用阿司匹林與結(jié)直腸癌BRAF突變狀態(tài)之間的相關(guān)性,。結(jié)果顯示，使用阿司匹林與BRAF野生型結(jié)直腸癌風(fēng)險顯著降低相關(guān),，而對BRAF突變結(jié)直腸癌風(fēng)險無影響,。