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腫瘤來源的胞外囊泡（Tumor-derivedextracellular vesicles,，TEVs）可經(jīng)由血液循環(huán)至特定的器官，從而在新的器官形成轉(zhuǎn)移前灶,，有利于腫瘤轉(zhuǎn)移,。有文獻(xiàn)報道成纖維細(xì)胞等基質(zhì)細(xì)胞在攝取TEVs后，能迅速增殖,，并且分化成腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞（Cancer associatedfibroblast,，CAF），進(jìn)而改變轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的微環(huán)境,，促進(jìn)后續(xù)的轉(zhuǎn)移,。另外，TEVs也被報道能被間皮細(xì)胞攝取,，使其發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)化,。但是,， TEVs如何在體內(nèi)傳輸,，分布和作用于靶細(xì)胞，TEVs的何種組分影響了基質(zhì)細(xì)胞,，這些問題我們?nèi)圆磺宄?/span> 在腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移過程中,，腹膜間皮細(xì)胞（Peritonealmesothelial cells,，PMCs）能發(fā)生間皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，分化成肌成纖維細(xì)胞,，促進(jìn)纖維化進(jìn)程,，進(jìn)而影響后續(xù)的腫瘤轉(zhuǎn)移。以往的研究發(fā)現(xiàn)PMCs介導(dǎo)了腫瘤入侵胃壁內(nèi)部的過程,。胃壁由上至下可分為表皮絨毛,，上皮層，固有層,，粘膜層,，漿膜層，肌層,。研究人員在粘膜層注射TEVs后,，發(fā)現(xiàn)PMCs能遷移至胃壁內(nèi)部的漿膜層，腫瘤細(xì)胞也隨之侵襲至胃壁的漿膜層,。此外,，在胃癌的人體標(biāo)本里也能觀察到胃壁內(nèi)的PMCs的存在，同時也能發(fā)現(xiàn)有很多巨噬細(xì)胞的浸潤,。于是研究人員猜測,，巨噬細(xì)胞可能在TEVs影響基質(zhì)細(xì)胞的過程中發(fā)揮了一定的作用。 腫瘤組織浸潤的巨噬細(xì)胞（Tumor-associatedMΦs,，TAMs)可通過多種途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展,。首先，TAMs可分泌多種前炎性因子TNFα,，IL-1β,，IL-6，生長因子VEGF和bFGF,，和基質(zhì)金屬蛋白酶,，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。同時,，M2型巨噬細(xì)胞可抑制T細(xì)胞的增殖,，減弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的殺傷作用。此外,，TAMs也能使其周邊的腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的惡性程度。 首先,，研究人員使用胃癌細(xì)胞系44As3和CAF共培養(yǎng)上清中的TEVs處理巨噬細(xì)胞,，發(fā)現(xiàn)TEVs能使TAMs表達(dá)更多的炎性因子，基質(zhì)金屬蛋白酶和其他免疫抑制分子。當(dāng)這種TAMs與成纖維細(xì)胞共培養(yǎng)后,，TAMs能將內(nèi)含的EVs組分釋放并傳遞給成纖維細(xì)胞,，包括癌癥相關(guān)的蛋白TGF-β，Wnt3,，HIF1α,，活化的Src和其他相關(guān)RNA。這一過程依賴于TAMs內(nèi)的Caspase3活化,，當(dāng)使用Caspase抑制劑后,，這一現(xiàn)象得到一定程度的緩解。 接著,，研究人員在體外體內(nèi)兩方面驗證了TAMs的上述作用對腫瘤侵襲的影響,。體外，他們通過基質(zhì)膠侵襲實驗發(fā)現(xiàn)與對照組巨噬細(xì)胞相比,，TEVs處理的TAMs（TEVs-MΦs）能更多地穿透基質(zhì)膠,。更有意思的是，TEVs-MΦs和44As3細(xì)胞共同培養(yǎng)后的混合細(xì)胞,，也比對照組具有更強(qiáng)的侵襲能力,。體內(nèi)實驗中，研究人員在背部兩側(cè)皮膚分別接種巨噬細(xì)胞和44As3細(xì)胞,。結(jié)果顯示TEVs-MΦs組皮膚內(nèi)的TAMs分布很彌散,，有明顯向腫瘤一側(cè)擴(kuò)散的趨勢，而對照組的巨噬細(xì)胞則是規(guī)則分布,，邊緣清晰,。此外，在原位胃癌模型中,，與對照組混合細(xì)胞或者單純腫瘤細(xì)胞相比,，TEVs-MΦs和44As3細(xì)胞共同培養(yǎng)后的混合細(xì)胞能更深地侵入至胃壁內(nèi)部。這些結(jié)果證明TEVs-MΦs本身具有更強(qiáng)的侵襲能力,，同時能促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)（F1）,。 最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)TEVs-MΦs能使PMCs發(fā)生間皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,。與TEVs-MΦs共培養(yǎng)后,，PMCs上調(diào)表達(dá)Ncadherin，Vimentin,，Slug,，αSMA和FAP等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物（F2）。 在本項研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)了TAMs傳遞TEVs內(nèi)的效應(yīng)成分至基質(zhì)細(xì)胞,，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞間通訊的新作用,。在腫瘤惡化的進(jìn)程中，腫瘤局部浸潤的巨噬細(xì)胞會受到TEVs的影響,，將TEVs吞噬后，攜帶其內(nèi)含物并釋放給基質(zhì)細(xì)胞PMCs,，引起PMCs發(fā)生間皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,，分化為CAF，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步侵襲,。這一研究發(fā)現(xiàn)提出了TEVs通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的新機(jī)制,，為腫瘤治療提供了新的靶點(diǎn)。 Figure1: TEVs-MΦs協(xié)同促進(jìn)44As3胃癌細(xì)胞侵襲胃壁組織 Figure2: TEVs-MΦs促進(jìn)PMCs的間皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 參考文獻(xiàn)： Umakoshi,M., et al. Macrophage-mediated transfer of cancer-derived components to stromal cells contributes to establishment of a pro-tumor microenvironment. Oncogene (2018). 科研學(xué)習(xí)班了解一下~ ~（點(diǎn)擊詳細(xì)了解）：
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