外泌體是大多數(shù)細(xì)胞釋放的30-150nm細(xì)胞胞外囊泡（EVs），它們在生物體液中被發(fā)現(xiàn)并在長距離的細(xì)胞間通訊中起關(guān)鍵作用,。外泌體通過反向出芽從多泡內(nèi)體途徑衍生而來,；然而,，外泌體通常是指的小的EV,，不能區(qū)分出來胞內(nèi)體來源和質(zhì)膜來源的EVs,。外泌體包含并轉(zhuǎn)運多種生物活性分子，包括核酸（DNA,，mRNA,，非編碼RNA）、蛋白質(zhì)和脂質(zhì),。外泌體膜富含四次跨膜蛋白,，例如CD9、CD63和CD815,，以及參與內(nèi)吞作用和貨物分選的蛋白質(zhì),，例如flotillin和TSG101。通過轉(zhuǎn)運生物活性分子,，外泌體會改變受體細(xì)胞的功能,；特別是癌細(xì)胞來源的外泌體通過遞送一些抑制腫瘤抑制因子的致癌性蛋白質(zhì)、mRNAs8和miRNAs,，將致癌性物質(zhì)從侵襲性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至惰性細(xì)胞中,，也可以轉(zhuǎn)移至正常細(xì)胞中，從而加速腫瘤發(fā)生并使腫瘤形成,。腫瘤衍生的外泌體還通過促進(jìn)血管生成,，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和重塑腫瘤實質(zhì)來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。臨床上,，從癌癥患者中分離出來的循環(huán)EV已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)有關(guān),，因此可以作為重要的診斷和預(yù)后指標(biāo)以及治療目標(biāo)。相反的情況也是如此：從腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）分泌的外泌體也可以轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中,，促進(jìn)腫瘤發(fā)展和治療抵抗,。外泌體介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移一般是通過蛋白水解依賴的基質(zhì)重塑和上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）而形成的。

通過外泌體進(jìn)行的細(xì)胞間通訊對于轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成特別重要,，其中外泌體蛋白改變了包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞在內(nèi)的不同細(xì)胞類型的行為,。外泌體在包括血液、尿液和唾液在內(nèi)的大多數(shù)體液中都能找到,。最近,，已經(jīng)確定外泌體能從原發(fā)性腫瘤釋放到循環(huán)中在轉(zhuǎn)移灶產(chǎn)生之前，就在轉(zhuǎn)移位置產(chǎn)生新的合適的微環(huán)境,。盡管外泌體對于癌癥進(jìn)展具有明顯的重要性,，但是它們促進(jìn)轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的機(jī)制是非常復(fù)雜的并且沒有完全理解，并且有多種因素在其中起作用,。乏氧腫瘤細(xì)胞的外泌體的釋放導(dǎo)致血管生成的增加和血管通透性增強(qiáng),。外泌體也促進(jìn)細(xì)胞凝聚,，從而增加循環(huán)腫瘤細(xì)胞的粘附力。也有研究認(rèn)為腫瘤來源的外泌體通過抑制骨髓來源細(xì)胞的活化,、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活化,，來抑制先天免疫反應(yīng)。此外,，腫瘤外泌體可能通過暴露NKGD配體引起NK細(xì)胞功能障礙,，并通過抑制抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（阻斷T細(xì)胞活化、增殖和增強(qiáng)T細(xì)胞凋亡）來阻礙適應(yīng)性免疫應(yīng)答,。

單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是轉(zhuǎn)移微環(huán)境的重要組成部分,，根據(jù)其是否處于激活狀態(tài)（極化），能夠起到腫瘤促進(jìn)作用或抑制腫瘤的作用,。 非經(jīng)典的Ly6Clow單核細(xì)胞（PMo）（人類的CD14dim）最初被鑒定為能夠去除受損的細(xì)胞/組織并解決血管炎癥反應(yīng),。為了維持細(xì)胞生長，PMo需要核受體Nr4a1（Nur77）,。最近,，Nr4a1陽性的PMo已被證明可以清除腫瘤細(xì)胞，從而減少肺部轉(zhuǎn)移,。然而,，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的PMo數(shù)量的因素仍然是未知的。在這項研究里,，研究人員發(fā)現(xiàn)從非轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞釋放的外泌體（ExoNM）可以被骨髓（BM）中的CD11b+骨髓細(xì)胞攝取,，并引起Nr4a1驅(qū)動的Ly6C單核細(xì)胞的低擴(kuò)增，其表現(xiàn)出水平較高的整合素-β2（ITGB2）,、CX3CR1（fractalkine受體）和Nr4a1核受體,，這些是PMo的重要因素。

色素上皮衍生因子（PEDF）以其強(qiáng)效的抗血管生成和抗癌作用而聞名,。在黑色素瘤中,，PEDF的丟失促進(jìn)了早期侵襲性黑色素瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移,。PEDF也介導(dǎo)炎癥和巨噬細(xì)胞極化的控制,；然而，其基本的分子機(jī)制是未知的,。在這項研究里,，研究人員證明PEDF高水平存在于非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞的外泌體表面，它的存在對于激活先天免疫反應(yīng)和降低黑素瘤的轉(zhuǎn)移至關(guān)重要,。由外泌體觸發(fā)的反應(yīng)包括Nr4a1在BM單核細(xì)胞前體中的誘導(dǎo),，導(dǎo)致PMo的擴(kuò)增、募集和TRAIL陽性腫瘤反應(yīng)性巨噬細(xì)胞的分化,，最后殺死和吞噬腫瘤細(xì)胞,。通過免疫細(xì)胞消耗實驗發(fā)現(xiàn),，PMo與NK細(xì)胞是一起參與腫瘤轉(zhuǎn)移的減少的。該研究結(jié)果表明,，轉(zhuǎn)移前的腫瘤會產(chǎn)生先天性免疫反應(yīng)（如PEDF）的觸發(fā),，這是通過外泌體遞送至免疫系統(tǒng)細(xì)胞而實現(xiàn)的；這些觸發(fā)的喪失會造成免疫抑制并抑制轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的免疫清除,。

圖1：非轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞釋放的外泌體（ExoNM）抑制肺轉(zhuǎn)移

圖2：非轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞釋放的外泌體（ExoNM）被單核細(xì)胞攝取觸發(fā)免疫反應(yīng),。

參考文獻(xiàn)：Michael P. Plebanek et al. Pre-metastatic cancer exosomes induce immune surveillance by patrolling monocytes at the metastatic niche. NATURE COMMUNICATIONS,8:1319. DOI: 10.1038/s41467-017-01433-3

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